Лекарственная терапия эпилепсии (Лекция)

 

О. Г. Сыропятов, Е. И.Аладышева  

Лечение эпилепсии следует начинать при условии установления точного диагноза после повторного приступа. Единичный пароксизм может быть случайным и не требовать специфического лечения антиэпилептическими препаратами (АЭП). А. С. Петрухин, К. Ю. Мухин, М. Е. Соловьева (2001) предлагаю следующий алгоритм диагностики эпилепсии. Назначать терапию антиэпилептическими препаратами после первого приступа возможно только в случаях, если наблюдаются очаговые неврологические симптомы, снижение интеллекта, четкие эпилептические изменения на ЭЭГ, наследственная предрасположенность к эпилепсии.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЭПИЛЕПСИИ  ПРИСТУП  

 

 

Выбор лекарства зависит от типа припадка и формы эпилепсии. На начальном этапе лечения назначают малые дозы препарата (1/3 терапевтической) с постепенным увеличением дозы до полного прекращения приступов. Частота применения препарата определяется используемой лекарственной формой, способом введения и периодом полураспада. При больших дозировках лекарство делится на 3 прима. Взрослым пациентам предпочтительно назначаются ретардированные формы. Лечение необходимо проводить согласно срокам его продолжительности, установленным для каждой формы эпилепсии по заранее составленной программе. Лечение всегда начинают с монотерапии базовым препаратом, постепенно увеличивая его дозу. В случае резистентности к назначенному лекарству его заменяют одним из препаратов 2 линии или применяют комбинированную терапию, добавляя к базовому препарату 1 или (реже) 2 других. Нельзя часто менять препарат или резко отменять его. Резкая отмена барбитуратов или бензодиазепинов может привести к развитию эпилептического статуса. Контроль эффективности и безопасности лечения осуществляется с использованием следующих показателей:

• Мониторинг концентрации АЭП в плазме крови

• ЭЭГ

• Определение биохимических (печеночные ферменты) и гематологических показателей (количество тромбоцитов) – 1 раз в 3 месяца

• Исследование крови проводят до начала лечения АЭП, затем через 2 недели с момента назначения лекарства, через 5 недель, 2 месяца, 3,4,5,6,9, 12 месяцев. После года – раз в 3 месяца.

• Ведение дневника приступов с учетом характера приступов, времени возникновения, соблюдения врачебных рекомендаций, диеты и образа жизни.

Пациентам группы риска дополнительно проводятся исследования:  

• Биохимический анализ крови с определением содержания белка и белковых фракций, билирубина, лактата, пирувата, мочевины, креатина

• Определение протромбинового индекса

• Общий анализ мочи

• Биохимический анализ мочи

• По показаниям – УЗИ органов брюшной полости

Правила отмены антиэпилептических препаратов  

Антиэпилептические препараты могут быть отменены спустя 2,5–4 года при условии полного отсутствия приступов. Лечение отменяется постепенно в течение 6 месяцев.

Препараты, используемые в лечении эпилепсии

Барбитураты  Механизм действия.  Активируют ГАМК – зависимые хлоридные каналы, угнетают прохождение ионов натрия внутрь клетки и высвобождение нейромедиаторов, снижая тем самым возбудимость нейронных сетей.

Показания.  Резервные препараты при многих формах эпилепсии в виде моно– или политерапии.

Противопоказания.  Тяжелая почечно – печеночная недостаточность.

Побочные эффекты.  Аллергическая и седативная реакции, быстрая утомляемость, атаксия, головокружение, депрессия, когнитивные нарушения, снижение либидо, импотенция, у детей – парадоксальная агрессивность, раздражительность, гиперактивность, нарушения сна, хроническое токсическое действие – контрактуры Дюпюитрена, остеомаляция, дефицит фолатов.

Взаимодействие с другими препаратами.  Снижает плазменную концентрацию карбамазепина, клоназепама, ламотриджина, этосуксимида, а также действие всех препаратов, метаболизирумых в печени, в том числе варфарина, циметидина, дигоксина, галоперидола, левомицетина, стероидов, включая оральные контрацептивы, повышает плазменную концентрацию вальпроатов.

Карбамазепин  Механизм действия.  Снижает длительную залповую активность нейронов, угнетая потенциалзависимые натриевые каналы и пресинаптическое высвобождение нейромедиаторов.

Показания.  Базовый препарат при парциальных формах эпилепсии. Эффективен в случае генерализованных тонико – клонических приступов.

Противопоказания.  Гиперчувствительность к препарату, нарушение костномозгового кроветворения, атриовентрикулярная блокада сердца, одновременный прием ингибиторов МАО и препаратов лития, глаукома, простатит.

Побочные эффекты.  Аллергические реакции в виде сыпи, волчаночноподобного синдрома, синдрома Стивенса – Джонсона, тошнота, головная боль, головокружение, диплопия, сонливость. Апластическая анемия, транзиторная или персистирующая лейкопения, гипонатри– или гипокальциемия, аритмия.

Взаимодействие с другими препаратами.  Уменьшает концентрацию вальпроатов, клоназепама, ламотриджина, топирамата, этосуксимида в крови, снижает действие бета – блокаторов, галоперидола, теофиллина, комбинированных противозачаточных средств.

Концентрация карбамазепина увеличивается под действием декстрапропоксифена, эритромицина, изониазида, некоторых антагонистов кальция, циметидина, имипрамина.

Клоназепам  Механизм действия.  Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК – рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов.

Показания.  Резервный препарат при всех формах эпилепсии. Абсансные приступы, синдром Леннокса – Гасто, инфантильные спазмы, миоклонические приступы. Особенно эффективен при фотосенситивной эпилепсии.

Противопоказания.  Миастения, гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты.  Усталость, нарушение равновесия, головокружение, мышечная слабость, атаксия, депрессия, нарушение походки, расстройство артикуляции. У детей возможно сильное возбуждение с двигательными нарушениями, слюнотечение и бронхиальная гиперсекреция.

Взаимодействие с другими препаратами.  Карбамазепин, фенобарбитал, примидон могут уменьшать концентрацию клоназепама в плазме крови.

Диазепам  Механизм действия.  Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК – рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов.

Показания.  Только неотложная терапия однократно обычно при фебрильных и серийных приступах.

Противопоказания.  Тяжелая миастения, открытоугольная глаукома.

Побочные эффекты.  Головокружение, утомляемость, изменение поведения (гипервктивность и агрессивность у детей), при длительном лечении возможна лекарственная зависимость.

Этосуксимид  Механизм действия.  Уменьшает низкопороговые токи кальция через каналы Т – типа, угнетая фермент сукцинатдегидрогеназу, тем самым повышая уровень основного тормозного медиатора ГАМК. Каналы Т – типа имеются в большом количестве в нейронах таламо – кортикальной системы.

Показания.  Абсансные приступы (монотерапия). Синдром Леннокса – Гасто (при политерапии).

Противопоказания.  Гиперчувствительность к препарату, Порфирия, заболевания крови.

Побочные эффекты.  Сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, головная боль, головокружение, дискинезия, нарушение функции ЖКТ, анорексия.

Взаимодействие с другими препаратами.  Повышает плазменную концентрацию гидантоинов. Концентрация препарата в крови увеличивается под действием изониазида.

Фенитоин  Механизм действия.  Угнетает длительную залповую активность нейронов, возействуя на транспорт через потенциалзависимые натриевые каналы и осуществляет пресинаптическое торможение высвобождения нейромедиаторов.

Показания.  Резервный препарат, применяемый в виде моно– или политерапии. Парциальные приступы, генерализованные тонико – клонические приступы.

Противопоказания.  Печеночно – почечная или застойная сердечная недостаточность, кахексия.

Побочные эффекты.  Сыпь, волчаночноподобный синдром, псевдолимфома, гепатит, ухудшение зрения, головная боль, головокружение, двигательная неустойчивость, хореоатетоз, сонливость, гипертрофия десен, огрубение черт лица, полинейропатия, акне, гипертрихоз, контрактура Дюпюитрена, мегалобластная анемия, остеомаляция.

Взаимодействие с другими препаратами.  Понижает плазменную концентрацию клоназепама, карбамазепина, ламотрижина, топирамата, вальпроатов, этосуксимида, примидона. Уменьшает действие варфарина, стероидов, включая оральные контрацептивы, теофиллина, дигоксина, фолатов. Повышает плазменную концентрацию фенобарбитала за счет ускоренного распада примидона. Концентрация препарата увеличивается под влиянием изониазида, левомицетина, циметидина, аллопуринола, амиодарона, флюконазола, омепразола, сульфаниламидов и уменьшается под влиянием рифампицина, антацидов, химиотерапии при онкологических заболеваниях, фолиевой кислоты, алкоголя.

Ламотриджин  Механизм действия.  Угнетает длительную залповую активность нейронов, транспорт через потенциалзависимые натриевые каналы, но в противоположность фенитоину и карбамазепину более избирательно тормозит высвобожэдение глутамата в синапсах нейронных сетей, тем самым уменьшая генерализацию эпилептического разряда.

Показания.  Парциальные и генерализованные тонико – клонические, миоклонические и абсансные приступы. Особенно эффективен при криптогенной генерализованной эпилепсии. У детей до 12 лет применяют только в качестве дополнительной терапии.

Противопоказания.  Выраженные нарушения функции печени, гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты.  Сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, сонливость, головокружение, головная боль.

Вальпроаты  Механизм действия.  Усиливают тормозную активность ГАМК посредством нескольких механизмов, угнетает ферменты, расщепляющие ГАМК, и влияет на ряд нейромедиаторных систем, включая глутаминергическую, повышая активность декарбоксилазы глютаминовой кислоты. Таким образом, вальпроаты усиливают постсинаптическое торможение.

Показания.  Базовые препараты при генерализованных формах эпилепсии, роландической эпилепсии, резервные препараты при парциальных формах.

Противопоказания.  Нарушения функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит, беременность и гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты.  Сыпь, тромбоцитопения, токсический гепатит и панкреатит, гипераммониемия, нарушение функции ЖКТ, преходящая аллопеция, тремор, отек в области лодыжек. Хроническое токсическое действие – увеличение массы тела.

Взаимодействие с другими препаратами.  Повышает плазменную концентрацию активного метаболита карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, этосуксимида. Концентрация препарата увеличивается при приеме салицилатов.

Нитразепам  Механизм действия.  Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК – рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов и таким образом снижает эпилептическую возбудимость нейронных сетей.

Показания.  Назначается только как резервный препарат при дополнительной терапии. Может быть эффективен в случаях инфантильных спазмов и синдрома Леннокса – Гасто. Быстро развивается толерантность.

Противопоказания.  Миастения, закрытоугольная глаукома, гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты.  Усталость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и двигательных реакций, редко мышечная слабость, головная боль, сухость во рту, тошнота, диарея, снижение АД, угнетение дыхания, атаксия, спутанность сознания, повышение аппетита, снижение либидо, депрессия, аллергические реакции. У некоторых пациентов возможно углубление суицидальных тенденций.

Примидон  Механизм действия.  Обладает противосудорожным эффектом, так как в организме превращается в фенобарбитал и фенилэтилмалонамид. Противоэпилептическое действие связано с влиянием на хлоридные каналы, время открытия которых увеличивается и в результате удлиняется тормозной потенциал воздействия ГАМК.

Показания.  Резервный препарат при парциальных и генерализованных тонико – клонических приступах в виде моно– или политерапии.

Противопоказания.  Почечно – печеночная недостаточность, гиперчувствительность к перпарату.

Побочные эффекты.  Сонливость, апатия, беспокойство, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, нистагм, атаксия, психотические реакции, лейкопения, лимфоцитоз, волчаночный синдром, крайне редко – мегалобластная анемия.

Мидазолам  Механизм действия.  Эффективное быстродействующее снотворное средство, обладающее седативным и противосудорожным эффектом.

Показания.  Эпилептический статус.

Противопоказания.  Повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Побочные эффекты.  Диплопия, мышечный тремор, редко парадоксальная реакция, снижение АД, повышение ЧСС, в редких случаях анафилактические и кожные реакции.

Взаимодействие с другими препаратами.  Усиливает центральное седативное действие нейролептиков, траквилизаторов, антидепрессантов, снотворных средств, анальгетиков. Циклоспорин, амиодарон, нейролептики могут подавлять метаболизм мидазолама.

Диагностика и лечение эпилептического статуса

Эпилептический статус (G.40.8)  

Эпилептический статус (ЭС) определяется как длительный (более 30 мин) приступ или частые приступы, когда окончание одного переходит в начало другого без полного восстановления сознания. Более 3 генерализованных судорожных приступов, возникающих в течение 24 часов, представляет собой состояние, угрожающее развитием ЭС. Он может возникать вследствие ухудшения течения эпилепсии – обычно при резком снижении дозы, замене или отмене АЭП. Очень редко как дебют эпилепсии, а также симптоматический ЭС при органическом поражении головного мозга (гематома, инсульт, нейроинфекции, экзогенные интоксикации).

Виды эпилептических статусов  

Генерализованный  

Судорожный

• Тонико – клонический

• Тонический

• Клонический

• Миоклонический

Бессудорожный

• Статус абсансов (пик – волновой ступор)

Парциальный  

• Простой парциальный

• Соматомоторный (джексоновский)

• Соматосенсорный

• При эпилепсии Кожевникова

• Афатический

• Сложный парциальный (психомоторный)

Статус псевдоэпилептических приступов  

По продолжительности ЭС разделяется:  • Предстатус (до 9 мин с момента начала приступа)

• Начальный (10–30 мин)

• Развернутый (31–60 мин)

• Рефрактерный (свыше 60 мин).

Обследование при эпилептическом статусе  • Мониторинг ЭЭГ

• ЭКГ, ЧСС, контроль АД

• Исследование показателей крови (электролиты Mg++, Ca++, глюкоза).

N. B. Эпилептический статус часто возникает в связи с электролитным дисбалансом и требует коррекции, а не введения АЭП.  

• Люмбальная пункция при подозрении на нейроинфекцию, особенно при гипертермии.

• Нейровизуализация.

Лечение эпилептического статуса

Если приступы длятся более 10 минут, необходимо начинать лечение до получения результатов обследования. Оно должно быть направлено на стабилизацию состояния пациента, купирование приступов, выявление этиологического фактора, приведшего к возникновению эпилептического статуса

Если этиология ЭС не установлена, то проводят следующие лечебные мероприятия:  

• Обеспечение оксигенизации. ИВЛ при нарушениях дыхания и если приступ продолжается дольше 30 мин.

• Введение глюкозы в/в при гипогликемии, а перед этим – 50 мг тиамина в/в.

• Если больной употребляет наркотики – 0,4 мг налоксона (наркана) в/в

• Назначить специфические антиконвульсанты: бензодиазепины, вальпроевую кислоту, фенитоин и др.

Начало действия бензодиазепинов быстрое – через 1–2 мин после введения.

N. B. Основной побочный эффект – угнетение дыхания (12 % случаев).  

• Лоразепам  – 0,1 мг/кг, при неэффективном лечении вводят повторно через 2–3 мин, максимальная доза – до 5–6 мг/сут. Если невозможно ввести в/в, эквивалентную дозу препарата вводят ректально.

• Диазепам —  0,2–05 мг/кг, детям до 5 лет – максимально 5 мг, пациентам старше 5 лет – 10 мг. Лекарство абсорбируется в течение 10 мин.

ИЛИ  • Вальпроевую кислоту,  если невозможно в/в введение, 20 мг/кг вводят ректально вследствие ее хорошей всасываемости, разведенной в воде или растительном масле.

• Фенитоин —  возможно одновременно с бензодиазепинами вводить в/в 20 мг/кг со скоростью менее 1–3 мг/кг в минуту. N. B. Препарат не вводят пациентам с гиперчувствительностью к фенитоину, с заболеваниями сердца, новорожденным и маленьким детям.  

Если припадок продолжается,  следует дополнительно ввести фенитоин  – 5 мг/кг со скоростью менее 50 мг в минуту, суммарная доза не должна превышать 30 мг/кг.

• Фенобарбитал —  5–10 мг/кг в течение 20–30 минут, начав со скоростью менее 100 мг в минуту, до остановки припадков под контролем артериального давления. Максимальная суммарная доза – 30–40 мг/кг. В течение 24 часов дозу фенобарбитала доводят до средней терапевтической.

• Диазепам —  100 мг в 500 мл физиологического раствора вводят со скоростью 40 мл в минуту до уровня 0,2–0,8 мкг/мл . N. B. Уровень содержания диазепама в крови трудно определить. Возможно угнетение дыхания.  

ПОКАЗАНА И ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ  • Паральдегид  вводят в/в, в/м или ректально – 1 % раствор (5 мл в 500 мл 5% глюкозы), начав с 50 мл в час, в/в до прекращения припадков. Ректальная доза – 0,3–0,5 мл/кг, разводит 1:1 в растительном масле. Можно повторить через 5 минут.

ИЛИ  

• Лидокаин —  2–3 мг/кг в/в со скоростью 25–50 мг в мин. При эффективности продолжать вводить капельно 50–100 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 1–2 мг в минуту.

N. B. Если припадки продолжаются более 30 минут, показана интубация по общей анестезией:  

• Фенобарбитал —  15 мг/кг (5–20 мг/кг) вводят в/в со скоростью 25 мг в минуту, затем поддерживающую дозу – 2,5–3 мг/кг в час до блокирования пик – волновой активности на ЭЭГ под контролем АД. При возникновении приступов необходимо ввести дополнительно 50 мг фенобарбитала и далее поддерживающую дозу – 5 мг/кг в час.

ИЛИ  • Лоразепам —  в случае отсутствия эффективности мер по купированию ЭС при содержании в крови фенитоина более 20 мкг/мл, а фенобарбитала – более 40 мкг/мл

• инфузию препарата начинать вводить в/в с 1 мг в час под контролем ЭЭГ

• титровать дозу следует по 1 мг/час через каждые 15 мнут до купирования пароксизмальной активности

• доза, необходимая для купирования приступов – от 0,3 до 9 мг в час

• при отсутствии приступов на фоне лоразепама продолжать терапию фенитоином и фенобарбиталом

• титровать лоразепам 1 мг в час до исчезновения эпилептической активности на ЭЭГ.

Если ЭС не купируется, то назначают  

• Мидазолам (дормикум) —  5–10 мг/кг в/в со скоростью менее 4 мг в минуту, поддерживающая доза – 0,05–0,4 мг/кг в час капельно

ИЛИ  • Проводят общую ингаляционную анестезию.

Миоклонический эпилептический статус  • Вальпроевая кислота  – 20 мг/кг, суточная поддерживающая доза – 40 мг/кг в несколько приемов.

• Дополнительно Лоразепам  или Клоназепам.  

Литература

1. Болдырев А. И. Эпилепсия у взрослых. – М., 1984.

2. Громов С. А., Лобзин В. С. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. – СПб: Obrazovanie, 1993.

3. Петрухин А. С., Мухин К. Ю., Соловьева М. Е. Эпилепсия. Приложение к журналу «Здоровье» № 4 за 2001 год.

4. Feely M. Лекарственная терапия эпилепсии (Расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия № 3, Т.2. 2000. – С.92–94.