Приложение 1 Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Обзор)

 

Д. И. Малин  

Большинство психически больных получают комбинированную психофармакотерапию. Одновременное использование психотропных средств различных групп и классов позволяет эффективно воздействовать на разные виды психических нарушений у больных со сложной полиморфной симптоматикой и добиваться клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии каким‑либо одним препаратом. Однако не во всех случаях одновременное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. Психически больным с сопутствующей соматической патологией психотропные средства назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний. При совместном назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать лекарственные взаимодействия препаратов. Установлено, что при назначении 1–5 препаратов побочные эффекты, связанные с их применением, наблюдаются у 4 % больных. При одновременном применении 16–20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54 % больных.

Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще является изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии.

Различают разные виды лекарственных взаимодействий на клиническом уровне. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.

Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных и центральных анестетиков и мышечных релаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.

Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.

Таблица 1. Изоферменты цитохрома P-450 и метаболизм некоторых лекарственных препаратов  

 

 

Внимание!  Во избежание конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени не следует назначать совместно препараты, метаболизированные одним семейством изоферментов цитохрома Р-450.  

Различают фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств. Фармакокинетические взаимодействия обуславливают нарушения всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови и тканями, биотрансформации и выделения одного препарата под воздействием другого. Нарушение всасывания (абсорбции) через желудочно – кишечный тракт при лекарственном взаимодействии препаратов может происходить либо в результате адсорбции одного из них на поверхности другого, либо в результате изменения рН среды. Психотропные средства адсорбируются на гель – структурах антацидных препаратов (альмагель, фосфалюгель и др.), вследствие чего нарушается их всасывание и снижается эффективность терапии. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника, возникающее при применении различных лекарственных средств (например, холинолитиков), может приводить к изменению ионизации молекул психотропных препаратов и влиять на скорость их абсорбции.

Таблица 2. Лекарственные взаимодействия психотропных средств  

 

Другие лекарственные препараты могут влиять на механизмы распределения и связывания психотропных средств с белками плазмы крови. Многие психотропные средства, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном с белками виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Лекарственные препараты могут связываться с различными белками, но наиболее часто с альбумином, у которого имеется не менее 10 участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При нарушении связывания препарата с альбумином увеличивается его свободная, активная форма в крови и усиливаются терапевтическое действие и побочные эффекты. Например, салицилаты могут повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови из&#8209;за отрицательного связывания с белками крови. Действие психотропных средств может существенно зависеть от их выделения из организма. Отмечено, что тетурам может уменьшать выделение хлордиазепоксида (элениума). Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития, фенобарбитал увеличивает экскрецию аминазина. В последние годы важное значение в механизмах лекарственных взаимодействий психотропных средств отводится процессам биотрансформации препаратов в печени с участием ферментов микросомального окисления цитохромов Р-450. Ксенобиотики и многие лекарственные вещества, в том числе и психотропные препараты, подвергаются метаболизму в результате микросомального окисления, связываясь с цитохромами Р-450. Эти цитохромы являются первичными компонентами в окислительной ферментной системе. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при участии НАДФ и молекулярного кислорода. Разные лекарственные средства могут повышать или снижать активность микросомальных ферментов, а некоторые даже их разрушают. При одновременном назначении психотропных средств с индукторами микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин, изониазид, карбамазепин, фенитоин) их метаболизм ускоряется, что приводит к снижению эффективности психофармакотерапии. Никотин усиливает биотрансформацию большинства лекарственных препаратов, в том числе и психотропных средств, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови. Поэтому у курильщиков эффективность психофармакотерапии заметно снижается, а для достижения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы принимаемых препаратов. Наиболее опасным является одновременный прием алкоголя и психотропных средств – нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, гипнотиков. Алкоголь усиливает угнетающее воздействие психотропных средств на ЦНС, вызывая развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений с нарушением сознания, расстройством дыхания и кровообращения. Одновременно сами психотропные средства усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При приеме алкоголя и трициклических антидепрессантов отмечено появление экстрапирамидных расстройств – нарушений, не свойственных этому классу психотропных средств. При сочетании с ингибиторами микросомальных печеночных ферментов (циметидином, хинидином, эритромицином и другими макролидами), наоборот, метаболизм психотропных средств замедляется, что приводит к усилению терапевтического действия препаратов, при котором могут появляться их побочные эффекты. Например, вальпроат натрия за счет ингибирующего влияния на ферменты микросомального окисления может приводить к повышению содержания в плазме крови некоторых антидепрессантов. Неспецифический ингибитор микросомальных ферментов печени циметидин приводит к повышению концентрации ряда психотропных препаратов в плазме крови при их совместном назначении. Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации препарата в плазме крови, имеют важное значение для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом при близости терапевтического и токсического уровней концентрации в плазме крови. Из психотропных средств к препаратам с узким терапевтическим индексом относятся трициклические антидепрессанты, соли лития и вальпроевой кислоты, карбамазепин. Разные препараты подвергаются биотрансформации при участии различных изоферментов цитохрома Р-450 (табл. 1). Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим в результате конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени возможно в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Так, при совместном назначении кодеина и хинидина (оба препарата метаболизируются семейством изофермента цитохрома Р-4502D6) исчезает обезболивающий эффект кодеина в результате нарушения его метаболизма и превращения в морфин. Отмечено повышение по этой же причине уровня имипрамина, дезипрамина и карбамазепина при их совместном назначении с флуоксетином. Нейролептик клозапин (азалептин, лепонекс) предположительно является субстратом для цитохрома Р-450IА2. При совместном назначении клозапина с флувоксамином, метаболизирующегося с помощью этого же изофермента, повышается концентрация клозапина в плазме крови. С целью профилактики нежелательных лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения средств, подвергающихся биотрансформации одним и тем же изоферментом семейства цитохромов Р-450. Информация о том, какие препараты являются субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную терапевтическую тактику. Поэтому в последние годы The United States Food and Drug Administration (FDA) требуют от производителей лекарств указывать, какие основные изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в метаболизме нового препарата. Психотропные препараты могут взаимодействовать между собой и с другими препаратами на уровне рецепторов или нейромедиаторов. При этом биотрансформация лекарственных средств не изменяется. Подобного рода взаимодействия называют фармакодинамическими. Примером фармакодинамического взаимодействия и конкурентного воздействия на рецепторы является сочетание нейролептиков производных фенотиазина и трициклических антидепрессантов с центральными a2–адреномиметиками (клофелин, допегит), в результате чего уменьшается гипотензивный эффект последних. Другим примером является усиление выраженности центральных и периферических холинолитических эффектов при сочетании нейролептиков и трициклических антидепрессантов. В качестве примера влияния на медиаторы можно привести развитие артериальной гипертензии и других побочных явлений при сочетанном назначении трициклических антидепрессантов и адреномиметиков с антидепрессантами – ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Известно, что фармакодинамические взаимодействия появляются тогда, когда механизм действия одного препарата пересекается с механизмом действия другого. Поэтому чем больше число рецепторов и нейромедиаторных систем, на которые влияет препарат, тем выше вероятность фармакодинамического взаимодействия. Так, благодаря избирательности фармакологического действия ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам) меньше взаимодействуют на фармакодинамическом уровне, чем трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО. Необратимые ингибиторы МАО несовместимы с большинством психотропных препаратов. Во избежание развития тираминовых реакций необратимые ингибиторы МАО нельзя назначать с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин. Необходимо соблюдение особой диеты с исключением из пищевого рациона некоторых продуктов (копчености, сыр, кефир, сметана, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, пиво, красное вино, консервированные финики, бананы, авокадо, говяжья и куриная печень).

Существуют также физико – химические и химические взаимодействия, которые могут происходить как в организме человека, так и вне его: в шприце или в системе для инфузий, в результате этих взаимодействий образуются соединения, обладающие или не обладающие биологической активностью.

Наиболее важные лекарственные взаимодействия, описанные в литературе и наблюдавшиеся автором лично, которые следует учитывать при назначении препаратов, представлены в таблице 3.

Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ  

 

 

Тетрациклические антидепрессанты – мапротилин (людиомил), миансерин (леривон), амоксапин и др.  

 

 

Антидепрессанты – ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувок-самин, сертралин, пароксетин, циталопрам)  

 

 

Литература

1. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. – М.: Медицина, 1988. – 528с.

2. Балткайс Я. Я., Фатеев В. А. Взаимодействия лекарственных веществ. – М.: Медицина, 1991. – 304 с.

3. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М., 1997. – 530 с.

4. Brosen K. Nord J Psychiat 1993; 47 (Suppl.): 21–6.

5. Ciraulo DA, Shader RL, Greenblatt PJ. Drug interactions in psychopharmacology. In: Manual of Psychiatric therapeutic. Ed. Shader R. Little Brown and Comp (Inc.) 1994; 193–8.

6. Lane RM. International Clinical Psychopharmacology 1996; 11(Suppl.5): 31–61.

7. Carson SW. Psychopharmacology Bulletin 1996; 32(4): 55–568.

8. Райский В. Н. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. – М.: Медицина, 1988. – 256 с.

9. Справочник Видаль "Лекарственные препараты в России". М.: Астра Фарм Сервис, 1995. – 1166 с.

Приложение 2. Вопросы для самоконтроля

 

1. Опишите основные принципы психофармакотерапии.

2. Почему важно учитывать межлекарственные взаимодействия?

3. Каковы механизмы метаболизма психотропных препаратов?

4. Существуют ли другие пути взаимодействия препаратов, кроме метаболизма в печени?

5. Назовите клинически важные признаки (особенности пациента) которые необходимо учитывать при прогнозировании межлекарственных взаимодействий?

6. Назовите два важных метаболических взаимодействия, которые необходимо учитывать при планировании терапии.

7. В чем заключается значение «терапевтического индекса»?

8. Каковы наиболее частые пути взаимодействия психотропных препаратов?

9. Каким образом психиатр может свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при лекарственных взаимодействиях?

10. Что такое «антипсихотические препараты»?

11. Перечислите типичные нейролептики различных химических классов, определите их относительную эффективность в аминазиновом эквиваленте и укажите обычный диапазон суточных доз для перорального приема.

12. Опишите механизм действия типичных нейролептиков?

13. Перечислите основные показания к назначению антипсихотических препаратов.

14. Перечислите основные побочные эффекты типичных нейролептиков.

15. Связана ли антипсихотическая активность нейролептиков с их побочными эффектами?

16. Опишите принципы лечения острой дистонии и нейролептического псевдопаркинсонизма.

17. Опишите принципы лечения акатизии.

18. Опишите принципы лечения антихолинергических побочных эффектов.

19. Как лечится гипотония, развившееся вследствие назначения нейролептиков?

20. Опишите принципы лечения типичными нейролептиками.

21. Опишите подход к пациентам, не отвечающим на терапию нейролептиками.

22. Что такое «терапевтическое окно» при лечении типичными нейролептиками.

23. Как понимать комплаенс при лечении антипсихотическими средствами.

24. Каково значение определения уровня нейролептиков в сыворотке плазмы пациентов?

25. Назовите возможные проблемы взаимодействия между нейролептиками и другими лекарственными средствами?

26. Что такое «поздняя дискинезия»?

27. Как предотвращать позднюю дискинезию?

28. Каким образом следует купировать позднюю дискинезию?

29. Опишите злокачественный нейролептический синдром.

30. Опишите лечение злокачественного нейролептического синдрома.

31. Опишите побочные эффекты клозапина.

32. Назовите основные атипичные антипсихотические средства.

33. Опишите механизм действия атипичных антипсихотических средств.

34. Назовите основные побочные эффекты атипичных антипсихотических средств.

35. Назовите препараты «первого ряда» для лечения психозов.

36. Опишите преимущество амисульприда (солиана) по сравнению с другими антипсихотическими средствами.

37. На какие симптомы воздействуют антидепрессанты?

38. Какие клинические признаки указывают на необходимость применения антидепрессантов?

39. Каковы клинические эффекты антидепрессантов?

40. Каковы механизмы действия антидепрессантов?

41. Могут ли антидепрессанты использоваться совместно с психотерапией?

42. Назовите основные классы антидепрессантов.

43. Опишите ТЦА.

44. Что такое СИОЗС?

45. В чем проявляется взаимоотношение между ИМАО и тирамином.

46. Чем определяется выбор того или иного антидепрессанта.

47. Как влияют антидепрессанты на сексуальную функцию.

48. Каким образом антидепрессанты влияют на массу тела пациента.

49. В чем проявляются неврологические побочные эффекты при лечении антидепрессантами.

50. Опишите потенциальные кардиологические побочные эффекты при лечении ТЦА.

51. Какие антидепрессанты имеют минимальные побочные эффекты?

52. Что важно помнить об ИМАО?

53. Каким образом можно комбинировать антидепрессанты?

54. Опишите подтипы депрессии, которые необходимо учитывать при выборе того или иного антидепрессанта.

55. Какие антидепрессанты лучше использовать при атипичной депрессии?

56. Опишите терапевтическую стратегию при депрессии, резистентной к лечению.

57. Какие антидепрессанты лучше назначать при генерализованном тревожном расстройстве?

58. Какие антидепрессанты предпочтительно назначать при паническом расстройстве?

59. Какие антидепрессанты назначаются психотической депрессии?

60. Какие антидепрессанты назначаются при биполярном расстройстве?

61. Какие антидепрессанты назначаются при расстройствах личности?

62. Какие антидепрессанты назначают при обсессивно – компульсивном расстройстве?

63. Что следует делать, если медикаментозное лечение депрессии оказывается неудачным?

64. Каким образом следует осуществлять переход на антидепрессант другого класса?

65. Опишите схему лечения резистентной депрессии.

66. Какие дополнительные препараты следует назначить для усиления антидепрессивного эффекта?

67. Опишите некоторые эффективные комбинации антидепрессантов.

68. Опишите этапы лечения антидепрессантами.

69. Какова длительность лечения антидепрессантами при депрессивном расстройстве?

70. В каких ситуациях необходимо поддерживающее лечение антидепрессантами?

71. Почему важно постепенное снижение дозы при лечении антидепрессантами?

72. В чем состоит риск длительного лечения антидепрессантами?

73. Какие психические состояния («двойной диагноз») влияют на медикаментозное лечение депрессии?

74. Какие межлекарственные взаимодействия влияют на лечение антидепрессантами?

75. Какое значение для терапии антидепрессантами имеют сопутствующие соматические заболевания?

76. Что такое нормотимики?

77. Назовите основные нормотимики, используемые в клинической практике.

78. При каких состояниях используются нормотимики?

79. Какие показатели оцениваются перед назначением нормотимиков.

80. Расскажите о механизме действия нормотимиков.

81. Опишите клинику маниакального эпизода.

82. Какие лекарственные средства назначаются при остром маниакальном эпизоде?

83. Опишите клинику биполярного аффективного расстройства.

84. Какие препараты назначаются при депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства.

85. Почему при биполярных расстройствах важна длительная поддерживающая терапия?

86. Каковы цели поддерживающей терапии при БПР?

87. Каким образом проводится поддерживающая терапия?

88. Расскажите о клинически значимой фармакодинамике нормотимиков.

89. Расскажите о значимых межлекарственных взаимодействиях нормотимиков.

90. Каковы клинические проявления литиевой токсичности?

91. Как купируются проявления литиевой токсичности?

92. Расскажите о купировании побочных эффектов нормотимиков.

93. Влияет ли возраст пациента на стратегию использования норматимиков?

94. Какие лекарственные средства, помимо стандартных, можно использовать в качестве нормотимиков.

95. Что такое анксиолитики?

96. Каков механизм действия бензодиазепинов?

97. Каким образом подбираются бензодиазепины?

98. Опишите влияние бензодиазепинов на фазы сна.

99. Какие побочные эффекты наблюдаются при приеме бензодиазепинов?

100. В чем состоит риск при лечении бензодиазепинами?

101. как следует отменять бензодиазепины?

102. Что такое ребаунд эффект?

103. Как проявляется синдром отмены при лечении бензодиазепинами?

104. Какие препараты используются для лечения тревожных расстройств?

105. Укажите показания к назначению гипнотических средств.

106. Дайте определение преходящей бессонницы.

107. Какая терапия рекомендуется при преходящей бессоннице?

108. Как проводится лечение хронической бессонницы?

109. Почему нельзя назначать гипнотики на длительный срок?

110. Как подбираются гипнотики в клинической практике?

111. Какие препараты эффективны при нарушении засыпания?

112. Какие препараты эффективны при ночных и ранних утренних пробуждениях.

113. Каковы наиболее частые побочные эффекты агонистов бензодиазепиновых рецепторов?

114. Каковы рекомендации по использованию гипнотиков у пожилых пациентов?

115. Какое влияние оказывают гипнотики на качество сна?

116. Каковы механизмы действия бензодиазепиновых гипнотиков?

117. Каковы механизмы действия небензодиазепиновых гипнотиков?

118. Какие психотропные препараты, помимо гипнотиков, следует использовать при бессоннице?

119. Какие нормотимики используют в качестве гипнотиков?

120. Какие препараты не следует использовать в качестве снотворных средств?

121. Перечислите стимуляторы, которые используются в психиатрической практике?

122. Расскажите о физиологических эффектах стимуляторов.

123. Расскажите о клинических показаниях к назначению стимуляторов.

124. В каких ситуациях лечение стимуляторов является неуместным?

125. Перечислите наиболее частые проблемы, связанные с назначением стимуляторов.

126. Дайте характеристику ноотропным средствам?

127. Опишите преимущество Церебролизина® при лечении органических психических расстройств.

128. Какие препараты эффективны в лечении аутизма?

129. Какие препараты назначаются при расстройстве с дефицитом внимания и гиперактивностью?

130. Каково медикаментозное лечение энуреза?

131. Какие факторы предрасполагают к развитию у подростка зависимости от психоактивных веществ?

132. Какие препараты могут вызвать делирий?

133. Назовите препараты для лечения болезни Альцгеймера?

134. Каково лечение параноидного расстройства?

135. Какова роль антипсихотических средств в лечении биполярного расстройства?

136. Какие препараты назначаются при социальной фобии?

137. Каким образом лечится обсессивно – компульсивное расстройство?

138. Что представляет собой лечение алкогольного синдрома отмены?

139. Существуют ли эффективные фармакологические подходы для лечения алкогольной зависимости после купирования синдрома отмены?

140. Что следует учитывать при назначении препаратов пациентам, страдающим расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ (при «двойном диагнозе»)?

141. Необходимо ли назначать психотропные средства (какие?) при патологической склонности к азартным играм?

142. В чем состоит лечение ипохондрии?

143. Используются ли психотропные препараты для лечения расстройств личности?

144. Какие лекарственные вещества используются в лечении предменструального синдрома?

145. Что необходимо учитывать при назначении психотропных средств беременным женщинам?

146. Что необходимо учитывать при назначении психотропных средств кормящим матерям?

147. Какие биологические виды лечения применяются при послеродовых психических расстройствах у женщин?

148. Как изменяется с возрастом выбор психотропных препаратов?

149. Какие препараты рекомендуются для лечения психозов у пожилых больных?

150. Какие препараты используются для купирования агрессивного поведения?

Сведения об авторах

 

Сыропятов Олег Геннадьевич  – академик Крымской АН, профессор, доктор медицины (Латвия), доктор медицинских наук (РФ, Украина), профессор курса психиатрии Украинской военно – медицинской академии МО Украины. Президент Российского общества биопсихиатрии. Член Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP).

Дзеружинская Наталия Александровна  – доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины. Член Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP).

Аладышева Елена Игоревна  – врач – психиатр Института профилактической медицины (г. Харьков)

 

Спасибо, что скачали книгу в бесплатной электронной библиотеке Royallib.com

Оставить отзыв о книге

Все книги автора