Применение психотропных лекарственных препаратов во время беременности (Лекция)

Н. А. Дзеружинская  

Лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод в любом периоде беременности, но характер и степень повреждения зависит от времени экспозиции. Самым опасным в смысле тератогенных повреждений является I триместр беременности. Результаты исследований показывают, что беременность является трудным периодом, во время которого учащаются такие психические расстройства, как депрессия, тревожные расстройства, обсессивно – компульсивное расстройство, личностные и невротические расстройства (Sicktl et al, 1993).

Гормональные изменения в этот период, эмоциональный стресс, а также изменения в личной и социальной жизни будущей матери влияют на течение психических заболеваний.

Вопросы риска и пользы планируемого лечения требуют тщательного изучения. В настоящее время в отношении лечения консенсус таков, что не одно решение не лишено риска, но осложнения психических расстройств превышает риск фармакотерапии. Назначая какие‑либо документы во время беременности, врач должен иметь в виду, что частота тяжелых идиопатических врожденных аномалий составляет 2–3 % от всех живорожденных. При назначении лекарственных средств во время беременности случающиеся уродства относятся к негативному эффекту медикаментов, а не к другим причинам. Поэтому, если этого невозможно избежать, врач должен придерживаться строгих правил назначения, обеспечивать информированное согласие пациентки и ее родственников и тщательно документировать назначение лекарственных препаратов.

Для выбора адекватной фармакотерапии во время беременности используют Классификацию лекарственных средств, применяемых во время беременности.  В случаях передозировка данная классификация теряет свое значение.

Категория А  

Лекарственное средство, которое употреблялось большим количеством беременных женщин без увеличения частоты врожденных пороков и без каких‑либо прямых или непрямых повреждающих воздействий на плод.

Категория В1  

Лекарственное средство, которые принимались небольшим количеством беременных женщин детородного возраста без каких‑либо наблюдений роста числа врожденных пороков или повреждающего действия на плод в этих группах. Исследования на животных также не показали наличия вредного воздействия на плод.

Категория В2  

Лекарственное средство, которое принималось небольшим количеством беременных и женщин детородного возраста без каких‑либо наблюдений роста числа врожденных пороков или повреждающего действия на плод в этих группа. Исследования на животных недостаточны или некорректны, но имеющиеся данные не показали наличия вредного воздействия на плод.

Категория В3  

Лекарственные средства, которые принимались небольшим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста без каких‑либо наблюдений роста числа врожденных пороков или повреждающего действия на плод в этих группах. Однако исследования на животных доказали их повреждающее действие на плод.

Категория С  

Лекарственные средства, которые в соответствии со своими фармакологическими характеристиками оказывали или могут оказывать повреждающее действие на плод или новорожденного, но без формирования порока развития. Эти эффекты могут быть обратимыми.

Категория D  

Лекарственные средства, которые вызывали или могут вызывать рост числа врожденных пороков и необратимых повреждений плода. Для этих медикаментов также свойственно большое количество побочных неблагоприятных эффектов.

Категоря Х  

Эти лекарственные средства имеют настолько высокий риск тяжелых повреждений плода, что категорически противопоказаны у беременных или даже при вероятной беременности.

Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов

Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов существенно различаются у мужчин и женщин (Hamilton & Yonkers, 1996). Более того, беременность вызывает значительные фармакокинетические и фармакодинамические изменения в организме: происходит замедленная эвакуация из ЖКТ, увеличивается объем распределения, уменьшается связывание лекарственных веществ, снижается концентрация альбумина и повышается скорость метаболизма в печени вследствие активации ее метаболических путей (Stowe & Nemeroff, 1998). Кроме того, повышается почечный клиренс и показатель клубочковой фильтрации. Объем плазмы увеличивается на 5 %. У плода уменьшается связывание белков плазмы, снижаются функции печени, несколько увеличивается сердечный выброс и повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера по сравнению с взрослыми. Эти изменения указывают на необходимость осторожного назначения лекарственных средств.

Антипсихотические препараты

Типичные нейролептики.  Эксперименты на животных и результаты клинических наблюдений, касающихся типичных антипсихотических средств (хлорпромазин, галоперидол), использующихся боле 50 лет, не выявили значимого увеличения врожденных аномалий развития после воздействия в пренатальном периоде. Ни пероральные, ни депонированные типичные антипсихотические препараты не ассоциируются с пороками развития и уродствами плода. Тем не менее, изучение осложнений у детей, чьи матери болели шизофренией, выявили повышенный риск в виде небольшой массы тела новорожденного, преждевременные роды и смерть младенца в перинатальном периоде. Повышенный риск может быть связан не с лекарственными осложнениями, а самим заболеванием и сопутствующими средовыми факторами риска (бедность, курение, употребление психоактивных веществ и др.). Осложнения у младенца обычно наблюдаются непосредственно в постнатальном периоде. Преходящий перинатальный синдром, вялый (гипотоничный) ребенок, симптомы отмены (повышенная раздражительность, сниженный или повышенный мышечный тонус, а также недостаточно сформировавшиеся рефлексы, постоянно отмечаются у младенцев, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию различных доз антипсихотических препаратов, обладающих в основном низкой мощностью (Desmond et al, 1969; Hauser, 1985).

Атипичные антипсихотические препараты.  Сведений о безопасности новых антипсихотических препаратов (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприда) недостаточно. В период беременности не рекомендуется назначать эти препараты, учитывая отсутствие надежных данных о его использовании.

Антихолинергические препараты.  Антихолинергические препараты, по данным отдельных сообщений, обладают тератогенными свойствами. Поэтому не следует назначать эти препараты во время беременности. Бета – блокаторы, которые могут применяться во время беременности при акатизии, не приводят к учащению пороков развития.

Лечение шизофрении во время беременности

В том случае, если женщины, страдающие психическим заболеванием, планируют забеременеть:

• Необходимо оценивать соотношение рисков и выгод продолжения и прекращения лечения психотропными препаратами.

• Следует подумать о переводе женщин, принимающих новые антипсихотические препараты на типичные нейролептики.

• Женщинам, успешно лечившимся психотропными препаратами, но столкнувшимся с трудностью забеременеть, в течение некоторого периода можно назначать более низкие дозы или перевести их на психотропный препарат, который не повышает концентрацию пролактина в сыворотке крови.

Во время беременности не должно быть никакой двусмысленности относительно лечения женщин, страдающих шизофренией, поскольку слишком высокие риски, связанные с отменой лечения. Поэтому, несмотря на консенсус в отношении применения антипсихотических препаратов во всех стадиях беременности, важно использовать возможные минимальные дозировки, регулярно проводить психиатрические и акушерские осмотры, избегать полипрагмазии, а также анализировать результаты применения лекарств.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА).  Нет никаких доказательств, что назначение трициклических (амитриптилин, имипрамин) и тетрациклических (мапротилин) антидепрессантов во время беременности приводит к увеличению числа мальформаций. Тем не менее, получены объективные данные, указывающие на возможность развития у новорожденных обратимых осложнений в перинатальном периоде: раздражительности, трудностей, связанных с приемом пищи и сном (синдром отмены) и антихолинолитических нарушений (колики, лихорадка).

Безопасность во время беременности миансерина и ОИМАО требует дальнейшего изучения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).  СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам) не повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой. Производитель Циталопрама рекомендует соблюдать осторожность при использовании этого препарата во время беременности.

Мало опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков развития, уродств или побочных эффектов при применении венлафаксина, тразодона, нефазодона и миртазапина.

Хотя отдельные публикации свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать осторожность при назначении антидепрессантов нового поколения беременным женщинам.

Стабилизаторы настроения

Литий, карбамазепин и вальпроат натрия как стабилизаторы настроения используются при лечении мании, а также для профилактики при биполярном аффективном расстройстве.

Литий.  Эффективный стабилизатор настроения, который в течение всей беременности принимают многие женщины с выраженными колебаниями настроения. Клиренс лития возрастает во время беременности и снижается сразу после родов, поэтому рекомендуется периодически контролировать концентрацию лития в сыворотке крови с коррекцией дозы препарата

Тем не менее, он может оказывать токсическое действие на мать и представляет серьезную опасность возникновения серьезных пороков развития и уродств у ребенка. Риск тератогенного лития при беременности составляет 0,05 %, относительный риск в 10–20 раз превышает таковой для общей популяции (Cohen et al, 1994). Врожденные дефекты сердечно – сосудистой системы и различные пороки сердца учащаются у плодов, подвергавшихся воздействию лития в первом триместре беременности матери (Kallen & Tandberg, 1983). Литий также может вызвать интоксикацию у плода в форме гипотонии, летаргии, слабых рефлексов, сердечных аритмий и нарушений дыхания.

Следует учесть, что при отмене лития возрастает риск рецидива. Средние показатели рецидивов достигают 50 % в течение шести месяцев после прекращения приема препарата. В период родов риск рецидива мании или депрессии возрастает. Большинством авторов рекомендуется профилактическое лечение литием пациентов с биполярным расстройством сразу после родов, особенно если он раньше был эффективен.

Программа лечения литием

• У женщин, получающих поддерживающее лечение литием, необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке крови каждые четыре недели в течение всего периода беременности.

• Доза лития должна соответствовать нижней границе терапевтического окна.

• Не следует резко прекращать прием лития; до родов дозу необходимо постепенно снижать до 60–70 % первоначальной поддерживающей.

• Более низкие дозы и частые анализы крови должны быть нормой у беременных женщин, начинающих принимать литий в первом триместре беременности.

• Литий, который начинают принимать во втором и третьем триместре беременности или в перинатальном периоде, может снижать риск послеродового психоза.

• Грудное вскармливание младенца несовместимо с приемом лития, и женщины должны быть осведомлены об этом до родов.

• В рекомендациях следует учитывать степень тяжести заболевания.

• Ни одно решение не позволяет избежать риска.

Карбамазепин.  Назначение карбамазепина в период беременности ассоциируется с различными пороками развития и уродствами: риск возникновения spina bifida, черепно – лицевых аномалий, микроцефалии и задержки роста составляет 0,5–1 %.

Вальпроат натрия.  Воздействие вальпроата в пренатальном периоде ассоциируется с врожденными аномалиями (1–2 %), задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida, черепно – мозговых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца (в 4 раза), аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и низкой массы тела. Описан вальпроатный синдром плода (Clayton‑Smith & Donnai, 1995). Доказано, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия в период внутриутробной жизни, отмечалось нарушение функций нервной системы и повышенная возбудимость в младенчестве и в более поздний период жизни.

Тератогенный потенциал других противосудорожных препаратов, таких как ламотриджин, габапентин, топирамат недостаточно хорошо изучен.

Бензодиазепины.  Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06 % риск появления врожденных пороков развития ЦНС, ротовой расщелины и мочевыделительного тракта. При приеме бензодиазепинов у младенцев в неонатальном периоде могут развиваться симптомы интоксикации, угнетение дыхательной системы, мышечная гипотония («вялый ребенок»). Основная рекомендация – избегать назначения бензодиазепинов, а при необходимости их назначения постепенная отмена препарата.

Таким образом, безопасность психотропных препаратов имеет большую проблему при беременности. Психиатры должны взвешивать пользу и вред психотропных препаратов, назначаемых в период беременности. Для новых препаратов необходимо дальнейшее изучение и анализ все случаев.