Синдром холестаза, определение, классификация, клинические проявления

Синонимы. Иногда употребляют термин «обструктивная желтуха», что неправильно, так как наличие механического препятствия необязательно для возникновения холестаза. Кроме того, холестаз и желтуха не тождественные понятия.

Определение. Холестаз – нарушение синтеза, секреции и оттока желчи.

Классификация. Традиционно по этиологическому принципу различают холестаз внутрипеченочный и внепеченочный. Выделяют также острый и хронический холестаз, протекающийс желтухой или без нее, с повреждением или без повреждения гепатоцитов. Различают обструктивный и необструктивный,интралобулярный (гепатоцеллюлярный, каналикулярный) и экстралобулярный внутрипеченочиый холестаз.

Клиническая характеристика. Основные симптомы: генерализованный кожный зуд; желтуха; темная моча; обесцвеченный кал. При развитии хронического холестаза независимо от причины характерны: гиперпигментация кожи; следы расчесов на коже; боли в костях; ксантелазмы или ксантомы. Такие симптомы, как абдоминальная боль, анорексия, рвота, лихорадка и ряд других, являются проявлениями заболевания, вызвавшего холестаз, а не холестазакак такового. Дефицит желчи приводит к нарушению пищеварения и абсорбции пищевых жиров. Стеаторею сопровождают диарея, потеря жидкости, электролитов, жирорастворимых витаминов; возникает мальабсорбция и последующее снижение массы тела. У половины пациентов обнаруживают признаки остеопороза либо остеомаляции.

Этиология. Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическим фактором (холедохолитиаз, стриктура в дистальной части общего желчного протока, рак или псевдокиста поджелудочной железы, панкреатит, дуоденальные дивертикулы и др.). Внутрипечёночный холестаз возникает у пациентов вирусным, аутоиммунным гепатитом, алкогольной болезнью печени, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, под действием лекарств. Реже причинами инутрипеченочного необструктивного холестаза выступают болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз, гликогенозы, синдром Алажиля и др. Внутрипечёночный холестаз может быть одним из синдромов хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы различной этиологии, метаболические расстройства, опухолевые процессы печени) или самостоятельным процессом (лекарственный холестаз, доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, холестаз беременных).

Механизм развития.Механизм развития холестаза многофакторный. При внутрипеченочном холестазе происходит уменьшение тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Причины развития внутрипеченочного холестаза: нарушение механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии; повреждение внутрипеченочных протоков. Возможно сочетание обеих причин. Соответственно выделяют интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) и канальцев (каналикулярный) а также экстралобулярный связанный с поражением внутрипеченочных жёлчных протоков.

В патогенезе интралобулярного холестаза важную роль играет нарушение функции базолатеральной и каналикулярной мембран гепатоцита. Гепатоцеллюлярная аккумуляции токсических холефильных соединений вызывает множественные нарушения экспрессии гепатоцеллюлярных переносчиков. Кроме того, недостаток специфических компонентов желчи, вызываемый дисфункцией белков-переносчиков, раскрывает токсический потенциал других компонентов желчи. Многие холестатические заболевания печени связаны с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, внутриклеточного транспорта везикул. В развитии холестаза огромная роль принадлежит детергентному действию желчных кислот, накопление которых приводит к повреждению клеточных мембран, увеличению количества цитозольного кальция, активации внутриклеточных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса 3 главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию аутоиммунных повреждений. Кроме того, они способствуют накоплению свободных радикалов, которые в свою очередь запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Неотложныемероприятияподиагностикеилечению:

Исследование биохимических тестов; УЗИ, ЭРХПГ – при выявлении расширения внутрипечёночных желчных протоков; КТ; МРТ, биопсия печени – при отсутствии расширения желчных протоков по данным УЗИ.

Лечение проводят в зависимости от этиологии. Механическая обструкция – безусловное показание к хирургическому вмешательству.

Анамнез. Тщательный сбор анамнеза может оказать неоценимую помощь в проведении дифференциальной диагностики внутри- и внепеченочного холестаза. Необходимо выяснить у пациента сведения о приеме лекарств, гормональных препаратов, алкоголя, чаев, содержащих алкалоиды. При наличии признаков хронического заболевания печени («сосудистых звездочек», спленомегалии, асцита) можно заподозрить внутрипеченочный холестаз. Желчная колика или пальпируемый желчный пузырь указывают на внепеченочный холестаз.

Физикальное обследование. В большинстве случаев первый симптом холестаза – кожный зуд. Он возникает в дебюте холестаза, долгое время бывает единственным признаком болезни, зачастую нераспознанным. Зуд усиливается ночью, более выражен зимой. Как правило, он носит мучительный характер: на теле пациента обнаруживают множественные расчесы. В результате нарушенного катаболизма и сниженной экскреции холестерина при хроническом холестазе возникают ксантелазмы и ксантомы. Ксантелазмы расположены на веках, как правило, у внутреннего угла глаза. Ксантомы – симметрично на ягодицах, локтях, коленях, пальцах рук и ног, стопах. Они возникают при уровне сывороточного холестерина выше 400 мг/дл на протяжении более 3 мес, возможно обратное их развитие при снижении уровня холестерина на стадии цирроза печени. После трансплантации печени ксантелазмы и ксантомы обычно исчезают в течение 1-2 лет.

Лабораторные исследования.

Главный биохимический признак холестаза – повышенный уровень жёлчных кислот в сыворотке крови. Определение уровня жёлчных кислот целесообразно как для ранней диагностики холестаза, так и для наблюдения за его течением.

Щелочная фосфатаза – основной энзиматический маркер холестаза. Нормальный уровень ЩФ не обязательно исключает холестаз. Для подтверждения необходимо исследовать уровень лейцинаминопептидазы и ГГТ (ɣ-глютамилтранспептидаза). Чувствительность ГГТ при холестазе в 9 раз выше чувствительности ЛАП и в 6 раз выше ЩФ. Однако специфичность лейцинаминопептидазы выше специфичности ГГТ и ЩФ. В ряде случаев при холестазеповышен уровень ЩФ и лейцинаминопептидазы при нормальном уровне ГГТ. Этиэнзимы расположены на каналикулярной мембранегепатоцита, в норме, а тем более при патологии. Благодаря детергентному действию желчных кислот происходит их высвобождение, таким образом они попадают в кровь и желчь. Возникает повышение уровня холестерина с преимущественным увеличением свободного холестерина, увеличение уровня фосфолипидов, липопротеина X.

Желтуха не всегда сопутствует холестазу. В случае обструкции внепечёночных желчных путей возникает механическая желтуха. Желтуха может быть следствием рефлюкса билирубина из канальцев в кровь или транспорта билирубина через синусоидальную мембрану. В ряде случаев она возникает как результат метаболической дисфункции гепатоцитов. При холестазе происходит увеличение содержания меди в сыворотке крови. При длительно существующем холестазе возникают отложения меди в органах, кольцо Кайзера-Флейшера в роговице (как при болезни Вильсона-Коновалова). Накапливаемая медь не обладает токсическими свойствами. При проведении дифференциально-диагностического поиска, в частности, при отсутствии расширения жёлчных протоков, необходимо исследование уровня иммуноглобулинов, α-фетопротеина, антител. Следует иметь в виду, что обнаружение антител при холестазе может быть ложноположительным феноменом, так как антитела не экскретируются с желчью, как обычно. По лабораторным параметрам невозможно отличить внутри- и внепеченочный колестаз.

Инструментальные исследования

УЗИ в 90-95 % случаев позволяет идентифицировать обструктивный холестаз и механическую желтуху. Обычно возможно различить проксимальные и дистальные поражения желчных протоков.

КТ обладает 74-76 % чувствительностью и 90-94 % специфичностьюв диагностике холестаза, и сложных случаяхвыполняют магнитно- резонансную холангиографию. Если данные магнитнорезонансной холангиографии не позволяют идентифицировать причину холестаза, необходимо провести ЭРХПГ, и если это технически невозможно, позитронно-эмиссионную томографию.

 Биопсию печени выполняют, если результаты предшествующего диагностического поиска неоднозначны. Однако даже гистологическое исследование не всегда позволяет надежно отличить внутри- и внепеченочный холестаз. Необходимы консультации хирурга (при обструкции внепечёночных жёлчных путей) и офтальмолога (осмотр с помощью щелевой лампы для диагностики болезни Вильсона-Коновалова).

Лечение. При внутрипеченочном холестазе эффективна этиотропная терапия. Многие работы показали высокую эффективность урсодеоксихолевой кислоты в терапии холестаза при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, синдроме перекреста аутоиммунных заболеваний печени, лекарственном холестазе, алкогольной болезни печени и др. Урсодеоксихолевая кислота – третичная желчная кислота, синтезирующаяся из 7-кетолитохолевой кислоты (продукт бактериального окисления хенодезоксихолевой кислоты). Благодаря высокой гидрофильности и слабому мицеллообразованию урсодеоксихолевая кислота – практически нетоксичное соединение. Механизм действия препарата: защита повреждённых холангиоцитов от токсического действия гидрофобных жёлчных кислот; стимуляция билиарной секреции; стимуляция метаболизма жёлчных кислот; угнетение апоптоза гепатоцитов. Для лечения кожного зуда применяют холестирамин, колестипол, рифампицин, антагонисты опиоидов, урсодеоксихолевую кислоту, плазмаферез. Рекомендуют уменьшение потребления нейтрального жира с пищей (менее 40 г/сут) с дополнительным назначением триглицеридов со средней длиной цепи (более 40 г/сут), восполнение дефицита жирорастворимых витаминов A, D, Е, К и кальция. При наличии механического препятствия оттоку желчи выполняют хирургическое или эндоскопическое пособие: удаление камней из протоков, установку стентов или дренирующих катетеров при развитии стриктур. При восстановлении пассажа желчи следует назначать пациентам урсодеоксихолевую кислоту в дозе 10-15 мг/кг в сутки.

4. Синдром желтухи, виды желтух, клинико-лабораторная характеристика.

Желтуха – желтое окрашивание кожи и слизистых оболочек, связанное с накоплением в них билирубина вследствие гипербилирубинемии.

Возникновение желтухи всегда связано с нарушением обмена билирубина. Основной источник билирубина – гемоглобин. Он превращается в билирубин в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом в печени, селезенке, костном мозге. За сутки распадается примерно 1 % эритроцитов и из их гемоглобина образуется 10-300 мг билирубина. Приблизительно 20 % билирубина образуется не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ — этот билирубин называется шунтовым или ранним. Он образуется из гемоглобина распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов, из миоглобина, тканевых цитохромов, каталаз, триптофанпирролазы печени. Образующийся билирубин поступает в кровь. Так как он нерастворим в воде при физиологическом рН крови, для транспортировки в крови он связывается с носителем – главным образом, альбумином. Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват билирубина из крови гепатоцитами, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного (конъюгированного) билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах. Свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин отщепляется от альбумина в цитоплазменной мембране, внутриклеточные протеины гепатоцита захватывают билирубин и ускоряют его перенос в гепатоцит. Поступив в гепатоцит, непрямой (неконъюгированный) билирубин переносится в мембраны эндоплазматической сети, где связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента УДФ- глюкуронилтрансферазы. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что делает возможным переход его в желчь, фильтрацию в почках и обеспечивает быструю (прямую) реакцию с диазореактивом (прямой, конъюгированный, связанный билирубин). Существует два типа конъюгированного билирубина: диглюкуронид и моноглюкуронид (на 1 молекулу билирубина приходятся, соответственно, 2 или 1 молекулы глюкуроновой кислоты). Далее билирубин выделяется из печени в желчь с помощью цитоплазматических мембран билиарного полюса гепатоцита, лизосом и аппарата Гольджи. Экскреция билирубина из гепатоцита в желчь находится под контролем гормонов гипофиза и щитовидной железы. Билирубин в желчи входит в состав макромолекулярныхагрегатов (мицелл), состоящих из холестерина, фосфолипидов, желчных кислот и незначительного количества белка. Билирубин поступает в кишечник и под действием бактериальных дегидрогеназ превращается в уробилиногеновые тела: α-уробилиноген, i-уробилиноген, и l-уробилиноген (стеркобилиноген). Основное количество уробилиногена из кишечника выделяется с калом в виде стеркобилиногена, на воздухе превращающегося в стеркобилин. Часть уробилиногена всасывается через стенку кишечника и попадает в воротную вену, затем в печень, где расщепляется. Часть уробилиногена из крови поступает в почки и выделяется в виде уробилина с мочой. Нормальное содержание билирубина в крови: общий – 0,5-20,5 мкмоль/л; коньюгированный (прямой) – 0-4,3 мкмоль/л; неконъюгированный (непрямой) – 0-16,2 мкмоль/л.

Видимая желтуха появляется при билирубинемии 34 мкмоль/л. Раньше всего желтуха появляется на склерах, на небе и под языком. При осмотре можно различить следующие оттенки желтухи: оранжево-красный (rubinicterus) или шафраново-желтый при печеночной (паренхиматозной) желтухе; лимонно-желтый (flavinicterus) при надпеченочной (гемолитической желтухе; зеленый (verdinicterus) пαри подпеченочной (механической) желтухе; темно-оливковый (icterus melas) при очень длительном холестазе. Следует помнить о ложной желтухе вследствие нарушения обмена каротина и отложения его в коже (при сахарном диабете, гипотиреозе, чрезмерном употреблении моркови, апельсинов), а также желтое окрашивание кожи за счет акрихина, риванола. В этих случаях нет желтушности склер, а желтыми становятся преимущественно ладони и подошвы. Выделяют следующие виды желтух:

1. Надпеченочная (гемолитическая).

2. Печеночная (паренхиматозная).

3. Подпеченочная (механическая).

При надпеченочной желтухе первично поражается эритропоэтическая система, имеют место повышенный распад эритроцитов, гиперпродукция билирубина и недостаточный захват его печенью. При печеночной желтухе патологический процесс локализуется в гепатоцитах, холангиолах, имеется изолированное или комбинированное нарушение захвата, конъюгации и экскреции билирубина из клеток печени. При подпеченочной желтухе патологический процесс локализуется во внепеченочных желчных протоках, нарушается выделение билирубина через желчные протоки с поступлением его вкровь, а также имеется снижение экскреции пигмента из гепатоцитов. Надпеченочная (гемолитическая) желтуха. Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Печень способна метаболизировать и выделять в желчь билирубин в количестве, в 3-4 раза превышающем его продукцию в нормальных условиях. При превышении способности печени метаболизировать весь билирубин развивается надпеченочная желтуха.

Надпеченочная желтуха. При этом, несмотря на то, что печень метаболизирует билирубина больше, чем в норме, все избыточное его количество из крови не может быть удалено, в крови повышается уровень свободного (неконъюгированного) билирубина. Основные черты надпеченочной (гемолитической) желтухи: желтушность склер и кожи, как правило, умеренная, имеет лимонно-желтый оттенок; одновременно имеется бледность кожи (из-за анемии); кожный зуд и расчесы тела отсутствуют; боли в области печени возникают редко, обычно только при калькулезе желчного пузыря; увеличение печени, как правило, незначительное; значительное увеличение селезенки при хроническом течении процесса; анемия различной степени выраженности; выраженный ретикулоцитоз в периферической крови; снижение осмотической стойкости эритроцитов;  функциональные пробы печени (содержание в крови АсАТ, АлАТ, ЩФ, протромбина, холестерина; тимоловая, сулемовая пробы) нормальны; гипербилирубинемия редко превышает 85,5 мкмоль/л, преобладает непрямой (несвязанный, неконъюгированный) билирубин; в моче резко увеличено содержание уробилина, отсутствует билирубин; наблюдается плейохромия (резкое окрашивание в темный цвет) кала за счет большого количества стеркобилина; при хроническом гемолизе развивается калькулез желчевыводящих путей, что может проявляться желчной коликой. Камни выявляются на холецистограммах и при УЗИ желчевыводящих путей; пункционная биопсия выявляет вторичный гемосидероз печени; продолжительность жизни эритроцитов укорочена (по данным исследований с 51Сг).

Печеночная (паренхиматозная) желтуха. В основе печеночной желтухи лежит повреждение гепатоцитов, желчных капилляров, нарушение захвата, конъюгации и экскреции билирубина клетками печени, а также его регургитация (обратное поступление в кровь). В настоящее время в зависимости от уровня, на котором происходят нарушения метаболизма и транспорта билирубина печеночную желтуху подразделяют на гепатоцеллюлярную и постгепатоцеллюлярную, а гепатоцеллюлярную – дополнительно на премикросомальную, микросомальную и постмикросомальную. В основе премикросомальной желтухи лежит нарушение захвата билирубина гепатоцитом, затрудненное отщепление его от альбумина и нарушение соединения с цитоплазматическими протеиназами. В патогенезе микросомальной желтухи ведущую роль играет нарушение конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой в гладкой цитоплазматической сети, вследствие чего в крови нарастает уровень свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина. Постмикросомальная гепатоцеллюлярная желтуха возникает наиболее часто. Первичным ее патогенетическим звеном является нарушение экскреции связанного билирубина в желчь и поступление его из гепатоцита в кровь, вследствие этого в крови нарастает фракция связанного (прямого, конъюгированного) билирубина. При этом может подавляться и захват билирубина и его транспорт, поэтому возможно одновременное повышение и неконъюгированного билирубина. Постгепатоцеллюлярная печеночная желтуха наблюдается при внутрипеченочном холестазе. Ее первичное патогенетическое звено – возврат связанного билирубина в кровь из внутрипеченочных желчных ходов.

Основные черты печеночной (паренхиматозной) желтухи: желтуха имеет красноватый оттенок (rubinicterus); нередко (при хроническом гепатите и циррозе печени) имеются малые печеночные признаки (пальмарная эритема, гинекомастия, атрофия яичек, сосудистые звездочки, карминово-красные губы);может отмечаться кожный зуд и обнаруживаться следы расчесов на коже; признаки портальной гипертензии (асцит, «caput medusae») при циррозе печени в выраженной его стадии; увеличение печени; увеличение селезенки (не всегда); может быть умеренно выраженная анемия; отсутствуют признаки гемолиза, осмотическая стойкость эритроцитов в норме; содержание билирубина в крови увеличено, в основном, за счет коныогированного (прямого) билирубина; выражен синдром цитолиза (резко повышено содержание в крови аминотрансфераз, органоспецифических ферментов печени – фруктозо-1-фосфатальдолазы, аргиназы, орнитинкарбамоилтрансферазы); в моче на высоте желтухи может определяться билирубин, затем он исчезает; уробилин в моче на высоте желтухи не определяется, потом появляется и вновь исчезает; пункционная биопсия печени и лапароскопия выявляют признаки гепатита или цирроза печени. Особенности постгепатоцеллюлярной печеночной желтухи (внутрипеченочного холестаза): интенсивная желтуха; упорный кожный зуд; часто имеются ксантелазмы, ксантомы; характерен высокий уровень в крови биохимических маркеров холестаза: ЩФ, ɣ-ГТП, 5-нуклеотидазы, холестерина, β-ЛП, желчных кислот, меди; высокая степень гипербилирубинемии в основном за счет прямого (коныогированного) билирубина;отсутствие уробилина в моче; ахолия кала; стаз желчи во внутрипеченочных желчных ходах по данным пункционной биопсии.

Подпеченочная (механическая) желтуха. В основе подпеченочной (механической) желтухи лежит нарушение оттока желчи по внепеченочным желчным протокам вследствие нарушения их проходимости. Следовательно, имеет место нарушение выделения связанного (конъюгированного) билирубина через внепеченочные желчные протоки и его регургитация (обратное поступление в кровь). Регургитация желчи происходит вначале на уровне внутрипеченочных желчных протоков в связи с повышением давления в билиарном дереве, а затем и на уровне гепатоцитов.

Причины подпеченочной желтухи: обтурация печеночного и общего желчного протоков (камни, опухоль, паразиты, воспаление слизистой протока с последующим склерозированием); сдавление печеночного и общего желчного протоков извне (опухоль головки поджелудочной железы, желчного пузыря, увеличенные лимфатические узлы, кисты поджелудочной железы, склерозирующий хронический панкреатит); сдавление общего желчного протока послеоперационными рубцами, спайками; атрезия (гипоплазия) желчевыводящих путей; обтурация крупных внутрипеченочных желчных протоков) (при эхинококкозе печени, первичном и метастатическом раке печени, врожденных кистах.

Основные черты подпеченочной (механической) желтухи: наиболее часто встречается у лиц старше 40 лет, как правило, чаще всего это желтуха опухолевого происхождения (40 %) и вследствие желчнокаменной болезни (30-40 %); развитию желтухи предшествует боль. При желчнокаменной болезни боль острая, приступообразная, локализуется в правом подреберье, иррадиирует в область правой половины шеи, плеча, руки, лопатки. Нередко боли подобного характера отмечаются неоднократно, после чего появляется желтуха. При желтухе опухолевого генеза боль возникает задолго до желтухи, локализуется в основном в эпигастрии, в подреберьях, может быть менее интенсивной, довольно часто имеет постоянный характер. У 20% пациентов боли могут отсутствовать.

Характерно наличие диспептических расстройств. Диспептические расстройства (тошнота, рвота) имеют при доброкачественной желтухе кратковременный характер, т.е. возникают незадолго до появления желтухи; при желтухе, обусловленной злокачественной опухолью они длительно существуют в преджелтушном периоде. Отсутствие аппетита при доброкачественной механической желтухе появляется незадолго до желтухи, при злокачественной – отсутствие аппетита длительное, возникает задолго до желтухи; снижение массы тела более характерно для злокачественной подпеченочной желтухи и мало характерно для доброкачественной; температура тела повышена; при доброкачественной желтухе за счет инфекции желчных путей, при злокачественной – за счет самого опухолевого процесса; резко выражен кожный зуд; имеется выраженная желтуха зеленоватого оттенка; при выраженном и длительном холестазе отмечается значительное увеличение печени; селезенка не увеличена; подпеченочная желтуха, вызванная опухолью панкреатодуоденальной зоны сопровождается увеличением желчного пузыря (симптом Курвуазье), реже этот симптом бывает и при доброкачественной желтухе (камень в ductus choledochus); гипербилирубинемия резко выражена за счет прямого (конъюгированного) билирубина; уробилин в моче отсутствует; стеркобилин в кале отсутствует (ахолия кала); билирубин определяется в моче; синдром цитолиза (повышение в крови АлАТ, печеночноспецифических ферментов, альдолазы) в начале желтухи может отсутствовать, но затем возможно его появление, но в менее выраженной форме, чем при печеночной желтухе; регистрируются лабораторные признаки холестаза: повышение в крови ЩФ, ɣ-ГТП, холестерина, желчных кислот, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы; УЗИ выявляет камни в желчевыводящих путях или опухоль панкреатодуоденальной зоны. При холестазе выявляются признаки эхографического синдрома билиарной гипертензии — расширение общего желчного протока (более 8 мм) при внепеченочном холестазе; расширение внутрипеченочных желчных протоков в виде звездчатых «желчных озер».