Генетические факторы риска суицидального поведения

(по материалам литературы)

    Хотя точного клинического определения суицидального поведения до сих пор не существует, в генетических исследованиях его феномен определяется как континуум от суицидальных идей к попыткам и завершенному суициду. Наиболее изучена роль серотонинергической системы мозга. Полученные к настоящему времени результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с психическими заболеваниями снижение уровня основного метаболита серотонина – 5-5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в спинномозговой жидкости (СМЖ) коррелирует либо с наличием в анамнезе попыток самоубийства, либо с высоким риском их совершения. Это послужило основанием для выдвижения гипотезы, согласно которой торможение обмена серотонина в некоторых отделах мозга, в частности в стволовых структурах и префронтальной коре, является одним из нейробиологических механизмов формирования суицидального поведения.

    Известно, что показателем активности любой нейромедиаторной системы является также состояние его трансмембранных транспортеров. Результаты ряда исследований свидетельствуют о вовлечении в процесс формирования суицидальности переносчика серотонина, или серотонинового транспортера. Чаще всего речь идет о снижении его аффинитета к лиганду, причем картина весьма неоднородна в различных отделах мозга. Переносчик серотонина – 5-НТТ играет важную роль не только в нейротрансмиссии серотонина, но и в процессах нейрогенеза.

    Ген 5-НТТ, локализованный в хромосомном регионе 17q11.2-12, характеризуется двумя полиморфизмами. Было установлено, что инсерционно-делеционный полиморфизм в промоторном регионе (5-НТТLPR), связанный с присутствием (аллель *L) или отсутствием (аллель *S) фрагмента длиной 44 пар оснований (по), может влиять на транскрипционную и функциональную активность гена. Варьирующие тандемные повторы (VNTR) 17 по локализованы во втором интроне гена, содержащем 9 (STin2*9), 10 (STin2*10), или 12 (STin2*12) тандемных повторов. Исследование на эмбриональных стволовых клетках показало, что данный полиморфизм также может влиять на транскрипцию гена. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена 5-НТТ интенсивно исследовался на ассоциацию с суицидальным поведением в различных фенотепических группах. Анализ М. Anguelova и соавт. на основе 12 исследований выявил достоверную ассоциацию аллеля *S с суицидальным поведением. Полученные результаты позволяют предположить, что данный полиморфизм ассоциирован с определенным субфенотипом суицидального поведения. Одна из гипотез, в пользу которой свидетельствует ряд исследований, предполагает ассоциацию аллеля *S исключительно с насильственными случаями самоубийства и насильственным завершенным суицидом. Было также показано, что носители аллеля *S и генотипа *S/*S более склонны к совершению повторных попыток суицида. Исследование, проведенное К. Lesch и соавт., позволило установить ассоциацию данного полиморфизма с тревожными чертами личности в двух независимых выборках (носители аллеля *S характеризовались более высоким уровнем по шкалам «невротизм» и «поиск новизны» и более низкими показателями по шкале «избегание ущерба». C. Jacob и соавт. подтвердили ассоциацию данного полиморфизма с личностными особенностями, характеризующимися тревожностью только в группе пациентов с расстройствами личности кластера С (согласно классификации DSM – IV). В то же время, M.Russ и соавт. сообщили об ассоциации аллеля * L с повышенным уровнем чувства безнадежности и суицидальными идеями.

    Зависимость влияния гена 5-НТТ на предрасположенность к суицидальному поведению от пола имеет подтверждения. Анатомический половой диморфизм характерен для хвостатого ядра, где отмечена наибольшая плотность переносчика серотонина.

    Фермент триптофангидроксилаза (ТРН) катализирует окисление триптофана в 5-гидрокситриптофан, являющийся предшественником серотонина. К настоящему времени идентифицированы две изоформы ТРН – ТРН1 и ТРН2. Кодирующие их гены локализованы на хромосомах 11 и 12 соответственно. В исследованиях D. Nielsen было показано, что ген ТРН2 экспрессируется в тканях мозга у мывшей и у человека. Что касается гена ТРН1, то не известно, является ли он исключительно периферическим белком или также экспрессируется и в мозге человека. Поскольку до недавнего времени была известна лишь одна форма фермента – ТРН1, то именно ген ТРН1 рассматривался как главный ген-кандидат суицидального поведения. Среди наиболее интенсивно исследуемых полиморфных маркеров гена ТРН1 – А218С и А779, которые локализованы в интроне 7 и находятся в полном неравновесии по сцеплению. D. Nielsen и соавторы сообщили об ассоциации между этими полиморфизмами, концентрацией 5-ОИУК в СМЖ и суицидальными попытками у осужденных за насильственные преступления с алкогольной зависимостью. J. Mann и савт. сообщили также о возможной ассоциации аллеля 218А с суицидальным поведением при депрессии. Ими было установлено, что полиморфизм А218С ассоциирован с импульсивной агрессией и чертами гнева, которые могут предрасполагать к суициду.

    Ген рецептора 1В серотонина (HTR1B) локализован на хромосоме 6q13. Ряд исследований, проведенных на трансгенных мышах, лишенных гена HTR1B и рецептора, подтверждает возможное вовлечение функциональных вариантов гена HTR1B в этиологию таких психических расстройств, как агрессивность и алкоголизм. Сообщается о повышенной частоте аллеля HTR1B* у пациентов с алкоголизмом и асоциальным поведением.

    Ген рецептора 2С серотонина – HTR2С также является не только функциональным, но и позиционным геном-кандидатом суицидального поведения. Недавно опубликованные результаты полногеномного сканирования свидетельствуют о функциональной значимости региона Хq25 – 26.1, в пределах которого локализован данный ген, для риска попыток суицида у лиц с униполярной депрессией.

    Дефицит серотонинергической медитации может быть важным патофизиологическим механизмом суицидальности. Суицидальное поведение рассматривается как процесс, разворачивающийся при взаимодействии факторов, влияющих на черты личности, и факторов, влияющих на состояние личности, изменения серотонинергической системы могут представлять собой биологическую основу компонента черт личности, предрасполагающего к суицидальности.

    Роль норадренергической медиации в формировании суицидальных наклонностей в основном связана с ее участием в реализации механизмов стресса, и таким образом она относится к факторам, влияющим на состояние человека. Нейробиологические исследования изменений в функционировании норадренергической системы у лиц с суицидальным поведением свидетельствуют о возможности ее быстрого истощения у жертв суицида в ответ на стресс. В проведенных на посмертном материале исследованиях у жертв суицида выявлены уменьшение количества норадренергических нейронов в голубом пятне мозга, снижение концентрации норадреналина, повышение активности тирозингидроксилазы, повышение аффинности и увеличение количества альфа1-адренорецепоров. По данным некоторых исследований, патологическая агрессивность и суицидальность сопровождаются повышением уровня в СМЖ 3-метокси-4-гидрокси-фенилгликоля – оного из конечных продуктов метаболизма норадреналина. Переносчик норадреналина (NET) отвечает за процесс обратного захвата норадреналина в пресинаптических нервных окончаниях. Его уровень был понижен в голубом пятне у пациентов с униполярной депрессией. Показана ассоциация гена   NET с депрессивными расстройствами.

    Таким образом, можно констатировать, что суицидальное поведение является сложным многофакторным признаком, формирующимся в результате комплексного взаимодействия генетических факторов и окружающей среды. За последние десятилетия значительно расширились знания о его биологических механизмах. Изучение генов – кандидатов является актуальным аспектом исследований биологических основ поведения человека, в том числе суицидального. Есть основание утверждать, что подобные исследования позволят понять молекулярно-генетические механизмы предрасположенности к суицидальному поведению и его реализации, а также разработать набор ДНК-тестов для медико-генетического консультирования в разных этнических группах и сформировать группы риска.