ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ У ДЕТЕЙ

КЛАССИФИКАЦИЯ.

Международная классификация болезней (М.К.Б.–Х.)

В. 16 Острый гепатит В

В. 16.0 Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой

В. 16.1 Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы

В. 16.2 Острый гепатит В без дельта-агента и печеночной комой

В. 16.9 Острый гепатит В без дельта-агента и без печеночной комы

В. 17 Другие острые вирусные гепатиты

В. 17.0 Острая дельта-(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В

В. 17.1 Острый гепатит С

В. 17.8 Другие уточненные острые вирусные гепатиты (гепатит G, TTV и др.)

В. 19 Вирусный гепатит неуточненный

В. 19.0 Неуточненный вирусный гепатит с печеночной комой

В. 19.9 Неуточненный вирусный гепатит без печеночной комы

В. 18 Хронический вирусный гепатит

В. 18.0 Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом

В. 18.1 Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

В. 18.2 Хронический вирусный гепатит С

В. 18.8 Другой хронический вирусный гепатит

В. 18.9 Хронический вирусный гепатит неуточненный

В. 19 Вирусный гепатит неуточненный

В. 19.0 Неуточненный вирусный гепатит с печеночной комой

В. 19.9 Неуточненный вирусный гепатит без печеночной комы

 

К. 73 Хронический гепатит, недифференцированный в других рубриках

К. 73.0 Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках

К. 73.1 Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках

К. 73.2 Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках

К. 73.8 Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках

К. 73.9 Хронический гепатит неуточненный

 

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В.

Вирусный гепатит В –острое или хроническое инфекционно-воспалительное заболевание печени, в основе которого лежит некроз с лимфо-моноцитарной инфильтрацией печеночных долек и портальных трактов, вызываемое первично-гепатотропным вирусом, с естественными (вертикальным и горизонтальным) и артифициальным (парентеральным) механизмами инфицирования, протекающее в различных клинико-морфологических вариантах заболевания, отличающихся клиническим полиморфизмом от субклинических (бессимптомных) и желтушных до злокачественных форм, особенностями течения (от малосимптомного первично-хронического до молниеносного-фульминантного с печеночной комой) и исходами (от выздоровления до летального, и вплоть до развития цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы). ВГВ при хроническом течении протекает как системная инфекция.

Этиология.

Возбудитель – вирус гепатита В (HBV, Hepatitis B virus), относится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов, поражающих клетки печени.

 

 

Рис. Вирус гепатита В при электронной микроскопии.

Вирионы HBV диаметром 42–45 нм («полные» частицы Дейна), имеют наружную липопротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклеокапсид. Последний включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и белки – НBcoreАg и НВхАg. Первый из них – ядерный («core») антиген НBcoreАg – обладает протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков. Обладает высокой иммуногенностью, с которой связан адекватный иммунный ответ организма при циклическом течении острого ВГВ. НВеАg – трансформированный вариант НBcoreАg; при выявлении в крови является маркером активной репликации вируса и высокой ДНК-полимеразной активности. НВsАg – активирует экспрессию всех вирусных генов и усиливает синтез вирусных протеинов. Играет особую роль в развитии первичной гепатокарциномы. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg («австралийский антиген»). В зоне, предшествующей S-антигену, расположены pre S1 и pre S2 протеины. Эти белки ответственны за прикрепление и проникновение вируса в клетки печени.

 

Рис. Схема строения вируса гепатита В.

 

К настоящему времени описано не менее 8 генотипов вируса гепатита В (А-Н), приуроченных к определенным географическим регионам. В нашей стране наиболее часто встречается генотип D HBV.

 

 

Рис. Географическая распространенность генотипов HBV.

Клиническое значение различных генотипов HB-вируса до конца не изучено. По предварительным данным, при инфекции, вызванной генотипом C, существует наиболее высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Кроме того, описаны мутации в различных областях генома HBV, приводящие к образованию вирусов, резистентных к терапии (precore-мутант, YMDD-мутант) или не нейтрализующихся антителами, вырабатывающимися в ответ на введение используемых в настоящее время коммерческих вакцин.

Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, ультрафиолетовому облучению, длительному воздействию кислой среды. Инактивируется при кипячении, автоклавировании (120°С в течение 45 мин), стерилизации сухим жаром (180°С – через 60 мин), действии дезинфектантов.

 

Эпидемиология.

Основными источниками инфекции при ВГВ являются лица с бессимптомными и клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с циррозом печени, у которых вирус присутствует в крови и различных биосубстратах – слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Большое значение как резервуар и источник возбудителя инфекции имеют так называемые «носители австралийского антигена», которые, как правило, имеют либо латентную инфекцию, либо малосимптомное хроническое течение. Считается, что наибольшее эпидемиологическое значение имеют больные с хроническим течением ВГВ. Для заражения достаточно 10⁶–10⁷/мл вируссодержащей крови. Число людей, инфицированных ВГВ – огромно – по данным ВОЗ более 2 млрд. человек.

Рис.Географическая распространенность гепатита В.

Основные механизмы передачи инфекции – естественные (вертикальные и горизонтальные) и артифициальные (парентеральные – гемоконтактный). Пути передачи могут быть естественными, благодаря которым ВГВ сохраняется в природе, и искусственными.

К естественным путям передачи относятся:

горизонтальные:

– половой – при половых контактах;

– скрытый гемоконтактный – бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки и т. п.;

вертикальные:

– антенатальный (трансплацентарный) – от матери (как правило, при манифестной инфекции, реже – бессимптомной) плоду (ребенку);

– интранатальный – наиболее частый, инфицирование происходит во время родов.

Имеется прямая корреляция между активностью репликации вируса и риском передачи инфекции ребенку. Так, у НВеАg-позитивных матерей вероятность заражения ребенка составляет 70–90%, а у НВеАg-негативных – менее 10%.

Артифициальный путь передачи – парентеральный – реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при лечебно-диагностических манипуляциях (инъекции, операции, трансфузии крови и ее препаратов, эндоскопические процедуры, санация зубов, трансплантация тканей и органов и т. п.). В настоящее время особенно велик риск инфицирования у наркоманов, повторно использующих для парентерального введения наркотиков необеззараженные иглы и шприцы, что может наблюдаться у подростков.

Восприимчивость людей к ВГВ высокая. В ряде тропических стран к 4-8 годам инфицировано до 20% детей. HBsAg чаще выявляют у мужчин. В настоящее время в нашей стране заболеваемость острым ВГВ регистрируется преимущественно среди молодых людей репродуктивного возраста (15-35 лет), что в популяции активизирует вертикальную передачу инфекции от матери к ребенку. Наиболее высока она в возрастной группе 20-29 лет. Сезонность ВГВ не выражена. У реконвалесцентов после острого ВГВ вырабатывается длительный, возможно, пожизненный иммунитет.

В связи с введением в Национальный календарь профилактических прививок иммунизации против ВГВ в настоящее время заболеваемость среди детей резко снизилась, практически не встречаются фульминантные (злокачественные) формы с субмассивным/массивным некрозом печени и летальным исходом, и инфекция стала приобретать характер «управляемой».

Патогенез. Из места внедрения ВГВ гематогенно достигает печени, где в гепатоцитах происходит репликация вирионов. Имеются также сведения и о внепеченочной репродукции ВГВ в клетках костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезенки.

Схематично репликация HBV в клетках печени происходит следующим образом: геном HBV проникает в ядро гепатоцита, где ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует прегеном (РНК) вируса. После чего прегеном и ДНК-полимераза (ревертаза) вируса, будучи упакованными в капсид, переносятся в цитоплазму гепатоцита, где происходит транскрипция прегенома с образованием новой «минус»-цепи ДНК. После разрушения прегенома «минус»-цепь ДНК служит матрицей для образования «плюс»-цепи ДНК. Последняя, заключенная в капсид и внешнюю оболочку, покидает гепатоцит. HBV не обладает цитотоксичностью. Цитолиз гепатоцитов, элиминация вируса и, в итоге, исход ОВГВ зависят от иммунного ответа организма: продукции эндогенного интерферона, реакции естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, антителозависимых киллеров, макрофагов и антител на антигены HBV, печеночно-специфического липопротеина и ряда измененных тканевых структур печени. Следствием этого является развитие некробиотических и воспалительных изменений в паренхиме печени. В результате патологических изменений в печеночной ткани возникают цитолитический, мезенхимально-воспалительный и холестатический синдромы с определенными клиническими и лабораторными проявлениями. У отдельных больных могут превалировать проявления одного из указанных синдромов.

При морфологическом исследовании обнаруживают дистрофические изменения гепатоцитов, зональные некрозы, активизацию и пролиферацию звездчатых эндотелиоцитов (клеток Купфера). В более тяжелых случаях – субмассивные и массивные некрозы печени, которые как и распространенные «мостовидные» и мульти-лобулярные некрозы являются нередко патологоанатомическим субстратом печеночной комы. Холестатические варианты ВГВ сопровождаются вовлечением в патологический процесс внутри печеночных желчных ходов с образованием в них «желчных тромбов», увеличением содержания билирубина в гепатоцитах.

В патогенезе ВГВ, кроме репликативной, выделяют также интегративную форму течения инфекции. При этом происходит встраивание всего генома вируса в геном клетки хозяина или фрагмента, отвечающего, например, за синтез HBsAg. Последнее приводит к присутствию в крови лишь HBsAg.

Интеграция генома HBV в геном гепатоцита является одним из механизмов, обусловливающих развитие персистирующих (ациклических) форм течения ВГВ и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

В генезе прогрессирующих форм ВГВ большое значение имеют иммунопатологические реакции, обусловленные сенсибилизацией лимфоцитов липопротеидам и печеночных мембран, митохондриальными и другими аутоантигенами, а также суперинфицированием другими гепатотропными вирусами (D, С и др.).

Таким образом, ВГВ свойственно многообразие клинических форм, которые в большой степени зависят от процессов, происходящих с вирусом в печеночной клетке – интегративных или репликативных.

Клинические формы ГВ.

1. Острый гепатит В: инаппарантная (субклиническая), безжелтушная, стертая, желтушная формы.

2. Хронический гепатит В.

3. Цирроз печени

4. Носительство HBV

5. Гепатоцеллюлярная карцинома

 

Острый гепатит В.

Клиника.

Инаппарантный и субклинический варианты бессимптомной формы диагностируются при проведении иммуно-биохимических исследований в очагах и во время скрининговых исследований. Оба варианта характеризуются отсутствием клинических признаков заболевания. При инаппарантном варианте в крови больных могут быть обнаружены: ДНК ВГВ, антигены ВГВ и антитела к ним. При субклиническом варианте кроме того могут быть выявлены биохимические признаки поражения печени (повышение активности АлАТ, АсАТ и др.)

Клинически выраженной (манифестной) формой является острая циклическая желтушная форма с цитолитическим синдромом, при которой признаки болезни выражены наиболее полно.

Выделяют следующие периоды болезни: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный (разгара) и реконвалесценции. Продолжительность инкубационного периода – от 6 недель до 6 месяцев. Преджелтушный период длится в среднем от 4 до 7 10 дней. Для него характерны астено-вегетативный, диспепсический, артралгический синдромы и их сочетания.

У детей в конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, появляются признаки холестаза – темная моча и ахоличный кал. У части больных (10%) отмечаются экзантема (обычно уртикарная), признаки васкулита, у детей иногда наблюдается папулезный акродерматит с появления темно-красного (медного) цвета папул на предплечьях, голенях, реже на других участках тела (синдром Джанотти-Крости).

 

Рис.Сыпь при гепатите В.

 

При лабораторном обследовании в моче обнаруживают уробилиноген, желчные пигменты, в крови – повышенную активность АлАТ.

Продолжительность желтушного периода – 2-6 недель с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев. Первоначально желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашивается кожа. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. Остаются выраженными и нередко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражительность, головная боль, поверхностный сон, снижение аппетита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и иногда рвота. Нередко отмечаются носовые кровотечения. Появляются экхимозы (коагулопатия). У некоторых больных, особенно у подростков, возникает эйфория, которая может быть предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. У подростков, особенно у девочек, нередко отмечается зуд кожи, интенсивность которого не коррелирует со степенью желтухи, а желтуха удерживается длительно и имеет зеленоватый оттенок, что отражает холестаз. При этом часто определяются гипотензия, брадикардия, приглушенность тонов сердца и систолический шум, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот. Больных беспокоит чувство тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, особенно после еды, вследствие растяжения капсулы печени. У подростков могут наблюдаться резкие боли, связанные с перигепатитом (синдром Фитца), холангиогепатитом или начинающейся гепатодистрофией.

Язык больных обычно покрыт белым или бурым налетом. У детей всегда выявляется увеличение и спотнанная болезненность печени, больше за счет левой доли (у подростков – может увеличиваться преимущественно правая доля), пальпация ее болезненна, консистенция эластическая или плотно–эластическая, поверхность гладкая. Селезенка также увеличивается, но несколько реже. Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и интоксикации – неблагоприятный признак, указывающий на развивающуюся гепатодистрофию. Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заостренный край, сохраняющиеся после исчезновения желтухи, могут свидетельствовать о переходе болезни в затяжную форму и требуют активного диспансерного наблюдения в отношении формирования хронического гепатита, особенно у подростков.

Фаза угасания желтухи обычно более продолжительная, чем фаза нарастания. Она характеризуется постепенным улучшением состояния больного и восстановлением функциональных печеночных тестов. Однако у ряда больных развиваются обострения, протекающие, как правило, более легко.

В период реконвалесценции (2-12 мес.) симптомы болезни исчезают, но длительно сохраняются астеновегетативный синдром, чувство дискомфорта в правом подреберье. У части больных возможны рецидивы (ранние и поздние; клинические и/или лабораторные – биохимические) с характерными синдромами, что требует дифференциации с хроническими гепатитами и/или суперинфекции другими гепатотропными вирусами.

Безжелтушная форма ВГВ напоминает преджелтушный период острой циклической желтушной формы. Заболевание, несмотря на более легкое течение, часто носит затяжной характер. Нередко встречаются случаи развития хронической инфекции.

Острая циклическая форма ВГВ с холестатическим синдромом характеризуется отчетливым преобладанием и длительным существованием признаков холестаза, проявляющимся выраженной желтухой с зеленоватым оттенком, кожным зудом, умеренным увеличением печени, гипо- и ахолией кала; в крови – гипербилирубинемия за счет коньюгированной фракции, значительное повышение щелочной фосфатазы, в моче – резко положительные желчные пигменты.

При тяжелых формах болезни (30-40% случаев) значительно выражен синдром интоксикации в виде астении, головной боли, анорексии, тошноты и рвоты, инсомнии и эйфории, часто возникают признаки геморрагического синдрома в сочетании с яркой («шафранной») желтухой. Резко нарушены все функциональные тесты печени. Прогностически неблагоприятно понижение протромбинового индекса до 50% и ниже. При неосложненном течении тяжелые формы заканчиваются выздоровлением через 10-12 нед и более. Самым серьезным осложнением тяжелых форм ВГВ является острая печеночная недостаточность, развивающаяся при диффузном поражении печени у 4-10% больных этой формой болезни. Клиника ОПН характеризуется психоневрологической симптоматикой (энцефалопатией), выраженным геморрагическим синдромом, гипотензией, тахикардией, нередко сокращением размеров печени и появлением «печеночного запаха» изо рта.