ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ D (Дельта)

Наибольшую значимость имеет микст-инфекция гепатита В и гепатита D, так как имеется этиопатогенетическая связь этих двух инфекций, а сочетанное инфицирование ведет к неблагоприятным исходам.

Вирусный гепатит D (ВГD, hepatitis Delta) – острое или хроническое инфекционно-воспалительное заболевание печени, вызываемое первично-гепатотропным вирусом-сателлитом – Дельта-вирусом (HDV), требующим для репликации присутствия НВ-вируса, которое представляет ко– или суперинфекцию и характеризуется тяжелым течением часто с неблагоприятным исходом.

 

Этиология.Возбудитель – вирус гепатита D (HDV, Hepatitis Delta virus) по своим биологическим свойствам приближается к вироидам – обнаженным («голым») молекулам нуклеиновых кислот, патогенным для растений. HDV представляет собой частицы размером 35-37 нм, содержащие однонитчатую РНК, протяженностью около 1700 нуклеотидов. В отличие от вироидов содержит собственный белок – HDV Ag, однако поверхностную оболочку HDV формирует НВsАg вируса гепатита В, что и требует непосредственного присутствия HBV для реализации различных вариантов HDV-инфекции.

Рис. Схема строения вируса гепатита D.

 

Известно, по мнению разных автров, от 3-х до 7-ми генотипов HDV (обозначаемых римскими цифрами). HDV устойчив к нагреванию и действию кислот. Денатурация достигается обработкой щелочами и протеазами.

 

Эпидемиология. Источником инфекции являются больные острыми и хроническими формами ВГD, в том числе с инаппарантной формой процесса. Кровь потенциально опасна во всех фазах ВГD, однако при острой форме – преимущественно в конце инкубационного периода и в начале периода клинических проявлений. Передача HDV происходит главным образом парентеральным путем при гемотрансфузиях, использовании инструментов, контаминированных кровью. Возможен половой путь передачи. Может быть инфицирование плода от матери (вертикальный путь).

К HDV восприимчивы все лица, инфицированные ВГВ. Заболевание регистрируется повсеместно. Особенно восприимчиво население территорий гиперэндемического распространения ВГВ. В группу риска входят больные гемофилией, наркоманы.

 

Патогенез и патологоанатомическая картина. Изучены недостаточно полно. При проникновении в организм HDV заносится током крови в печень, являющуюся, по-видимому, первичным и единственным местом его репликации. Антиген локализуется в ядрах гепатоцитов. Механизм повреждающего действия HDV на гепатоциты не изучен, предполагается наличие у него цитопатических свойств. Репликация HDV в гепатоцитах оказывает супрессивное действие на синтез HВV. Известно существование двух вариантов инфекции: коинфекция (одновременное заражение HВV и HDV) и суперинфекция (заражение НВsАg–позитивных пациентов). Сочетание ВГВ и HDV-инфекции сопровождается развитием более тяжелых форм, патологического процесса, что определяется главным образом действием HDV.

По мере выздоровления при остром ВГD происходят элиминация вируса из печени и исчезновение анти- HDV IgМ при персистировании анти- HDV IgG в крови с постепенным снижением их титра в течение нескольких месяцев. При хронизации процесса наблюдается персистирование HВV в ткани печени и анти- HDV IgМ в высоком титре в крови.

Наиболее типичными морфологическими изменениями являются некроз и дистрофия паренхимы печени.

 

Клиническая картина.

При коинфекции ВГВ+D (одновременном инфицировании HВV и HDV) инфекция, как правило, протекает в острой форме, часто с двухволновым течением. Инкубационный период длится 1,5–3 месяца. Основные клинико-биохимические проявления смешанной инфекции не отличаются от таковых при остром ВГВ, вместе с тем смешанная инфекция характеризуется преобладанием тяжелых форм заболевания. Высокий процент смешанной HВV– и HDV–инфекции отмечают при фульминантной форме гепатита (от 5–10% до 35-75%).

При HDV-суперинфекции (присоединение ВГD к ХГВ) закономерно приводит к прогрессированию патологического процесса в печени, резкому ухудшению состояния больных, формированию хронического активного гепатита с признаками печеночной недостаточности и быстропрогрессирующего цирроза печени (75-80% случаев).

Прогноз. Часто неблагоприятный.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С.

Вирусный гепатит С (ВГС) –гепатит с парентеральным механизмом передачи, отличающийся полиморфизмом клинических форм – от бессимптомного носительства до фульминантных форм, хронического гепатита, цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Этиология. Вирус гепатита С (HСV, Hepatitis С virus) – мелкий РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству флавивирусов.

 

Рис. Схема строения вируса гепатита С.

 

 

 

Согласно существующим классификациям выделяют не менее шести, а возможно одинадцати, генотипов HСV и более 100 его субтипов. Наиболее распространена классификация по P. Simmonds.

 

Рис. Генотипы вируса гепатита С (по P. Simmonds, 1993).

 

Установлены существенные географические различия в их распространенности. В России чаще всего обнаруживаются генотипы: 1 (а и b), 2а и 3а. С генотипом 1b большинство исследователей связывают случаи заболеваний с высоким уровнем виремии и низким ответом на интерферонотерапию.

 

Эпидемиология. Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом соответствуют ВГВ. Источники ВГС – больные хроническими и острыми формами инфекции. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет парентеральный путь передачи. Чаще всего заражение HСV происходит при переливании крови и ее препаратов. Считают, что возбудитель ВГС является одним из основных этиологических факторов посттрансфузионного гепатита. Нередко инфекция встречается у больных гемофилией. Тестирование доноров, консервированной крови и ее дериватов на HСV является обязательным. Особое значение ВГС имеет у наркоманов, использующих наркотики парентерально. В настоящее время это одна из самых многочисленных и эпидемиологически значимых групп риска инфицирования HСV. В разных регионах России обнаружение анти-HCV среди внутривенных пользователей наркотиков составляет 75-83%.

Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорожденному может иметь место, но реализуется значительно реже, чем при ВГВ.

 

Патогенез. После проникновения в организм человека HСV, обладая гепатотропностью, реплицируется преимущественно в гепатоцитах. Некоторая часть вирусов, по современным представлениям, может реплицироваться, как и при ВГВ, в клетках системы макрофагов, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови. Однако HСV обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. Так, в острой стадии ВГС сероконверсия возникает на 1-2 месяца позже появления признаков цитолиза гепатоцитов (повышения активности АлАТ). Лишь через 2-10 недели от начала заболевания в крови больных начинают определяться антитела к ядерному (core) антигену классов М, затем «G». Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела же к неструктурным белкам HСV в острой фазе инфекции обычно не выявляют. Однако в крови в течение острой стадии болезни (и при реактивации – в хронической) определяется РНК вируса. Устойчивость HСV к специфическим факторам иммунитета обусловлена его высокой способностью к «ускользанию» из-под иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является реплицирование HСV с высоким уровнем мутаций, что определяет присутствие в организме множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазиразновидности). Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хрониогенный потенциал данного заболевания.

 

Клиника. Инкубационный период от 2 до 26 недель (в среднем – 6-8 недель). В течении ВГС выделяют острую и хроническую стадии болезни. Последняя включает две фазы: латентную и реактивации.

Острая стадия ВГС чаще всего протекает в бессимптомной (инаппарантный и субклинический варианты) форме. Своевременная диагностика ее значительно затруднена. Диагноз может быть верифицирован путем индикации РНК HCV методом ПЦР при наличии серьезных эпидемиологических предпосылок. Манифестное течение острой стадии ВГС наблюдается лишь в 10-20% случаев.

Для продромального периода характерны диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота), нередко слабость, недомогание. В периоде разгара желтуха часто отсутствует, а если и развивается, то она умеренно выражена, интоксикация незначительная. Острый ВГС протекает гораздо легче, чем ВГВ и даже ВГА, преимущественно в легкой, редко в среднетяжелой форме, с умеренным повышением активности аминотрансфераз (в 5-20 раз). Однако имеются сведения о фульминантном течении инфекции, особенно у хронических носителей HBsAg. Описаны случаи ВГС, осложнившиеся апластической анемией. Острая стадия ВГС может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением РНК HCV. Однако у большинства больных (в 75-80%) развивается хроническая стадия ВГС, при которой латентная фаза чаще всего предшествует фазе реактивации. Продолжительность латентной фазы составляет 10-20 лет. В этот период какие-либо объективные признаки хронического гепатита отсутствуют. В крови больных обнаруживают анти-HCVcore IgG, анти-HCV NS, периодически – РНК HCV.

Фаза реактивации обусловлена повышением репликативной активности ВГС и клинически соответствует манифестному течению острой стадии болезни. У больных отмечают признаки астеновегетативного синдрома, нередко субфебрилитет. Определяются гепатоспленомегалия, волнообразное 2-5-кратное повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови и в ряде случаев с внепеченочными проявлениями. Течение фазы реактивации характеризуется повторными, умеренно выраженными клинико-биохимическими обострениями. В крови определяются IgM и IgG Anti–HCVcore (с преобладанием IgM), Anti–HCV NS и РНК HCV. Так же, как и HВV, HCV играет роль в формировании цирроза печени и возникновении гепатоцеллюлярной карциномы.

 

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ G.

Вирусный гепатит G (ВГG) –гепатит с парентеральным механизмом передачи, протекающий как в виде острого, преимущественно атипичного,

реже типичных лёгких и среднетяжёлых форм, с нередким исходом в хронический гепатит. Для гепатита G характерна частая коинфекция с гепатитом С, реже с гепатитом В.

История изучения. Источником, из которого был клонирован HGV, послужила плазма (из серологического банка Центра по контролю за заболеваемостью, США) человека, у которого имелся хронический гепатит “ни А, ни B”. Этой плазмой заражали обезьян тамаринов, что приводило к развитию у них гепатита. Серологическое тестирование показало, что плазма пациента и сыворотки зараженных обезьян были отрицательными на вирусы гепатитов А, В, Д, С и Е. Следующим был этап поиска генетического аппарата нового гепатотропного агента. На основании сложных методических подходов, т.н. библиотечного конструирования и иммуноскрининга, было установлено, что в плазме данного больного присутствуют иммунореактивные клоны, имеющие родство с нуклеотидными последовательностями HG-вируса, и в то же время обладающие несколькими нуклеотидными вариантами, которых нет в данных Генетического банка.

Далее было показано, что геном HGV представлен РНК. Последующая наработка иммунореактивного клона комплиментарной ДНК позволила получить полный геном вируса (состоящий из 9392 нуклеотидов), кодирующих полипротеин из 2873 аминокислот.

Параллельно другой группой исследователей из США был клонирован неизвестный еще гепатотропный агент GB- вирус (HGBV-C). Источником этого вируса послужила хранящаяся в серологическом банке плазма крови хирурга с инициалами GB, болевшего гепатитом в 60-е годы. В связи с этим новый гипотетический вирус гепатита был обозначен как HGBV.

При заражении этой плазмой обезьян тамаринов у последних развивался гепатит. Далее 11-й пассаж сыворотки болевших обезьян был использован для клонирования предполагаемого вируса. В результате клонирования были получены три варианта HGB-агента. При этом HGBV-A и HGBV-B представляли вирусы обезьяны тамарина, а HGVB-C – вирус человека. Последний был идентифицирован с помощью генной амплификации с праймерами, образованными от совместных нуклеотидных последовательностей вирусов HGBV-A, HGBV-B и HGBV-C (HGV).

На следующем этапе было показано, что последовательности HGV и HGBV-C обладали гомологичностью более чем на 95%, что позволило считать их тесно связанными (идентичными) изолятами одного вируса. В результате огромной работы по анализу нуклеотидных, аминокислотных последовательностей удалось установить, что HGV и его аналог HGBV-C наряду с HCV образует группу гепатит – ассоциированных вирусов внутри семейства флавивирусов (Flaviviridae).

 

Этиология.

Вирус гепатита G (HGV, Hepatitis G virus) относится к семейству флавивирусов. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК “+” нитью, состоящей из примерно 9400 нуклеотидов. РНК HGV построена по схеме, характерной для всего семейства флавивирусов: на 5`конце находится зона, кодирующая структурные белки, на 3`конце - зона, кодирующая неструктурные белки.

 

NCR - некодирующий участок (non-coding region)

С - core (белок сердцевины)

E1, E2 - поверхностные (envelope) белки

NS - неструктурные (non-structural) белки: NS2 - цинк-протеаза, NS3 - геликаза, NS4 - кофактор NS3-зависимого протеолиза, NS5 - РНК-зависимая РНК-полимераза.

 

Рис. Структура генома HGV.

 

Вирус генетически неоднороден; существует множество субтипов и изолятов HGV. Вместе с тем отдельные авторы считают, что существуют различные генотипы HGV: 1 - западно-африканский, 2 - европейский, американский и восточно-африканский, 3 - южно-азиатский и, возможно, 4 - южно-африканский

Эпидемиология.

 

HGV имеет повсеместное распространение в человеческой популяции без значимых возрастных и половых различий. Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом соответствуют ВГС.

Передача вируса осуществляется исключительно парентеральным механизмом, который реализуется при переливании препаратов крови, оперативных вмешательствах, использовании аппаратуры для проведения гемодиализа, парентеральном применении наркотиков и т.п. Имеются свидетельства существования полового (как гомо-, так и гетеросексуального) пути передачи инфекции. Кроме того, инфицирование может происходить вертикальным путем.

Патогенез.

Попадая в организм парентеральным путем, вирус циркулирует в крови. РНК HGV начинает выявляться в сыворотке крови в сроки от 1 недели до 6 месяцев после переливания инфицированных компонентов крови. Гепатотропность HGV подтверждается определением РНК в гепатоцитах; кроме того вирус обнаруживается в периферических мононуклеарах, селезенке, костном мозге, слюне, сперме.

Гуморальный иммунный ответ, возникающий при инфицировании HGV, выражается в синтезе антител к структурным и неструктурным белкам вируса. Считается, что циркулирующие анти-E2 антитела оказывают защитное действие, предохраняя от последующего инфицирования HGV.

 

Патоморфология.

Экспериментальная инфекция у приматов приводит к возникновению внутридольковых некрозо-воспалительных изменений и воспалительной инфильтрации портальных трактов. У больных ХГG изменения в ткани печени проявляются дистрофией и некрозами гепатоцитов, лимфогистиоцитарной инфильтраций по ходу портальных трактов и в дольках, а также разрастанием соединительной ткани вплоть до формирования цирроза печени.

Клиника. Выделяют острый, хронический гепатит G и вирусоносительство.

Острый гепатит G.

Протекает в основном в виде атипичных (безжелтушных, стертых, бессимптомных, инаппарантных) и, реже, типичных (чаще легких) форм. Первоначальные сообщения о том, что HGV является причиной развития злокачественных форм гепатита не нашли убедительного подтверждения. Острый гепатит может заканчиваться выздоровлением или принимать хроническое течение.

Лабораторная диагностика. Маркером текущей HGV-инфекции является РНК HGV, определяемая методом ПЦР. Анти-Е2-антитела, детектируемые методом ИФА, появляются после исчезновения РНК HGV из сыворотки крови и свидетельствуют о выздоровлении и формировании иммунитета к HGV.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ