Система учета выраженности фиброза печени

 

ГИА	Степень фиброза	Гистологический характер фиброза
	Отсутствует	Нет
	Слабый	Фиброзирование и расширение портальных трактов
	Умеренный	Порто-портальные септы (>1)
	Тяжелый	Порто-портальные и порто-центральные септы
	Цирроз	Разрастание соединительной ткани, нарушение архитектоники печени, формирование ложных долек

 

Гистологическая оценка степени активности у большинства больных
коррелирует с клиническими и биохимическими критериями. Реже корреляция
отсутствует, что принято объяснять более медленными изменениями
гистологических критериев под влиянием терапевтического воздействия, по
сравнению с биохимическими и другими параметрами. Кроме того, не
установлено коррелятивного взаимодействия конкретных биохимических
тестов с уровнем клеточных повреждений.

 

Пример оформления диагноза: Хронический вирусный гепатит В (HBsAg положительный, HBeAg положительный, ДНК HBV положительный), умеренной активности, стадия слабовыраженного фиброза (F1);

Хронический вирусный гепатит С (anti-HCV IgM положительный; РНК HCV положительный), вызванный вирусом генотипа 1a, низкой активности, без фиброза (F0).

Диагностика ХГ

Верификация диагноза ХВГВ основана на выявлении маркеров гепатита В: HBsAg (в течение 6 месяцев и более), HBeAg, anti-HBe, anti-HBcore, anti-HBcore IgM, ДНК HBV, ДНК-полимеразы.

Трактовка результатов серологического исследования

На маркеры при ХГВ

НВsAg	Анти-НВs	Анти-НВсore	НВеAg	Анти-НВе	Диагноз
IgM	IgG
(+) -	-	+ (-)	+	+ (-)	+ (-)	ХВГВ минимальной, умеренной активности
(+) -	-	+	+	+	-	ХВГВ высокой активности
+	- (+)	-	+	-	-	«Здоровые» носители

 

 

Трактовка результатов серологического исследования

На маркеры при ХГС

Анти- IgM	Анти-core-IgG	Анти-NS-IgG	Диагноз
-	+	-	ХВГС (латентную фазу)
-	+	+	Неактивный ХВГС
+	+	+	Активный ХВГС

При хроническом гепатите анти-HDV IgМ и IgG выявляются в крови в высоком титре в течение всего периода репликации вируса. Используется ПЦР для определения РНК HDV.

Дифференциальный диагноз ХГВ.

 

Хронические гепатиты следует диференцировать со следующими заболеваниями:

– пигментные гепатозы (синдром Жильбера, Дабина-Джонсона, Ротора);

– наследственные заболевания обмена веществ (гемосидероз печени, гликогенозы, галактоземия, гепатоцеллюлярная дегенерация, дефицит антитрипсина);

– лекарственные гепатиты;

– аутоиммунный гепатит;

– реактивные гранулематозные гепатиты (на фоне болезней: неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз);

– опухоли, кисты печени.

 

Цирроз печени (ЦП) – это диффузный процесс, характеризующийся разрастанием соединительной ткани и трансформацией органа с образованием структурно-аномальных узлов-регенератов. ЦП возникает в результате перманентного некроза паренхиматозных клеток, поддерживаемого хроническим воспалением; непрерывной регенерации гепатоцитов; несбалансированного фиброгенеза, что, в конечном счете, приводит к нарушению архитектоники печеночной дольки с появлением ложных долек во всей печени.

 

 

Рис. Цирроз печени.

 

В этиологической структуре ЦП при вирусных гепатитах у детей в настоящее время, согласно нашим данным, преобладает ЦП при ХГС (39 %), далее следуют ЦП при ХГВ+D (30 %), при ХГВ (22 %) и ХГG (9 %).

Среди факторов, способствующих цирозированию печени при ВГ, могут иметь значение возраст инфицирования (новорожденные, грудные и, наоборот, пожидые люди), иммуно-генетические особенности макроорганизма (выявлены различия по системе HLA, гомо- и гетерозиготность по генам наследственного гемохроматоза, гомо- и гетерозиготное носительство дефицитных аллелей S и Z гена альфа-1-антитрипсина, генотипы с высокой продукцией TGF-b1 (трансформирующего фактора роста b1 и ангиотензина и т.п.) , наличие и характер предшествующих и сопутствующих заболеваний (ожирение, сахарный диабет, высокий уровень сывороточного железа и др.), генотип возбудителя (С генотип при HBV-инфекции, 1b генотип при HCV-инфекции, I генотип при HDV-инфекции), длительность течения инфекции, активность патологического процесса, воздействие внешних факторов (прием гепатотоксичных лекарств (метотрексат, амиодарон, нитрофурантоин и т. п.), алкоголя, табакокурение, употребление наркотиков).

Клиника ЦП.

Больные циррозом печени жалуются на слабость, повышенную утомляемость, плохой аппетит, тошноту, боли в животе, особенно после приема пищи, вздутие живота, расстройство стула, потемнение мочи, желтуху, иногда зуд кожи. При длительном течение цирроза печени отмечается отставание в физическом развитии, похудение, субиктеричность кожи, эритема скуловой области. На лице, шее, иногда на туловище и особенно часто на кистях обнаруживаются сосудистые "звездочки" - телеангиэктазии, характерны также пальмарная эритема, сосудистая сеть на животе и груди, возможны геморрагии или кровоизлияния в кожу; ноги отечны, живот увеличен в связи с гепатоспленомегалией и асцитом. Частый симптом цирроза печени – лихорадка, может быть длительный субфебрилитет, но иногда лихорадка имеет септический характер. Наиболее постоянным симптомом является гепатомегалия. Как правило, печень плотной консистенции с заостренным краем, иногда удается пальпаторно выявить ее бугристость; характерно, что даже при глубокой пальпации печень бывает безболезненной. При циррозе печени резко увеличена селезенка, край ее выступает на 3-5 см, иногда на 10 см ниже реберной дуги; по консистенции она плотная и безболезненная.

 

Рис. Цирроз печени. Расширенная венозная сеть на груди.

 

 

Рис. Цирроз печени. Асцит, расширенная венозная сеть на животе.

При прогрессировании болезни усиливаются симптомы интоксикации и может возникать печеночная кома, в патогенезе которой ведущее значение имеет гипераммониемия, накопление в крови фенолов, нарушение баланса воды и электролитов. Эти явления особенно резко выражены в терминальной стадии цирроза печени. Именно в этом периоде отмечаются периферические отеки (преимущественно отеки ног), асцит, венозные коллатерали, тогда как размеры печени нередко уменьшаются, и может появиться прогрессирующая желтуха.

 

Рис. Цирроз печени. Печеночная кома.

На ранних же этапах развития заболевания клиническая симптоматика бывает крайне скудной, а в ряде случаев патологический процесс протекает латентно, без клинических симптомов. Поэтому в диагностике цирроза печени большое значение имеют лабораторные методы исследования.

Течение ЦП.

Течение ЦП с момента дебюта заболевания имеет свои особенности и в отличие от ХГ характеризуется сохраняющейся в динамике репликацией возбудителя заболевания и активностью патологического процесса.

Клиническая симптоматика цирроза печени обычно появляется позднее, чем формируется морфологический субстрат. Выделяют три клинических стадии: начальную, сформированную и терминальную. В начальной стадии интоксикация выражена в слабой степени. Больные достаточно активны, жалуются лишь на утомляемость, периодические головные боли и боли в животе, желтуха, если бывает, то лишь слабой или умеренной степени.

Печень обычно плотная, выступает из подреберья на 3-7 см, селезенка - на 1,5 - 3 см. Практически всегда проявляется геморрагический синдром (синяки, петехии и др.) и отмечаются множественные телеангиэктазии. Выявляются начальные признаки портальной гипертензии в виде умеренного повышения внутриселезеночного давления до 250 мм водного столба (норма 150-190 мм водного столба). Выражен синдром цитолиза, возможно незначительное повышение конъюгированного билирубина. Показатели протромбинового индекса и альбуминов снижены до 70-65% и 55-50% соответственно; умеренно повышены гамма-глобулины - до 20-22%. Таким образом, в начальной стадии цирроз печени по клинико-биохимическим данным практически невозможно отличить от хронического гепатита высокой активности. Только морфологическое исследование позволяет сделать окончательное заключение о характере патологических изменений в печени.

В сформированной стадии цирроза нарастают признаки интоксикации и портальной гипертензии, выявляется синдром гиперспленизма. Характер гепатоспленомегалии изменяется: печень становится очень плотной и имеет тенденцию к уменьшению в размерах, в то время как селезенка резко увеличивается и нередко пальпируется на уровне пупка и ниже. Геморрагические явления носят устойчивый характер. Наблюдается лейкопения и тромбоцитопения. Синдром цитолиза весьма выражен: в сыворотке крови определяется гиперферментемия и гипербилирубинемия. Белковосинтезирующая функция печени неуклонно ухудшается, что проявляется снижением уровня альбуминов (до 50-40%) и протромбинового индекса (до 50%); гамма-глобулины повышаются до 25-28%. Внутриселезеночное давление высокое (до 300 мм водного столба), диаметр селезеночной и воротной вен увеличен и у 2/3 больных выявляются коллатерали.

В терминальной стадии цирроза общее состояние больного тяжелое. Отмечаются дистрофические изменения в коже и мышцах, явления гиповитаминоза и геморрагические проявления. При осмотре обращают внимание сухость кожи, иктеричность, расчесы, трещины в углах рта, выраженный подкожный венозный рисунок в области брюшной стенки и грудной клетки, нередко асцит. Характерны пищеводно-желудочные кровотечения, обусловленные портальной гипертензией и развивающейся гипокоагуляцией. Печень небольших размеров, плотная, бугристая. Селезенка плотная, значительно увеличена в размерах (спускается в малый таз). В крови падает содержание альбуминов - ниже 40% и неуклонно снижается протромбиновый индекс - до 30-20%. Уровень ферментов невысокий, нарастает неконъюгированный билирубин, что свидетельствует о присоединении гемолитического компонента и функциональной недостаточности гепатоцитов. Явления гиперспленизма усиливаются: падает содержание лейкоцитов до 2,0 х 10⁹/л и тромбоцитов - до 50-30х10⁹ /л. Эндоскопия выявляет распространенный варикоз вен пищевода и желудка.

 

В стадии сформированного цирроза заболевание может протекать по типу хронической печеночной недостаточности.

Клиническая картина хронической печеночной недостаточности зависит от того, какие нарушения будут ведущими: экскреторные, васкулярные или печеночно-клеточные. При нарушениях экскреторной функции выступают симптомы внутрипеченочного холестаза, что проявляется периодически появляющейся, а в дальнейшем и постоянной иктеричностью склер и кожи, имеющей тенденцию к нарастанию, кожным зудом и биохимическими сдвигами (повышение уровня билирубина, преимущественно прямой фракции, холестерина, β-липопротеидов, холестерина, щелочной фосфатазы в сыворотке крови).

Желтуха может быть поначалу слабовыраженной, но затем она усиливается. В сыворотке крови обнаруживается гипербилирубинемия поначалу с преобладанием конъюгированной фракции, а в дальнейшем нарастает и неконъюгированный билирубин. Одновременно отмечается снижение уровня альбумина, протромбинового индекса, коэффициента эстерификации холестерина и повышение содержания аммиака, остаточного азота, глюкозы.

Нередко ведущим при хронической печеночной недостаточности является геморрагический синдром. Он обнаруживается по наличию постоянных экхимозов на коже, петехиальных сыпей, носовых и десневых кровотечений, возникновению геморроидальных кровотечений и кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка. Геморрагический синдром обусловлен, прежде всего, снижением синтеза факторов свертывания крови (VII, II, IX, X и др.), а также повышенным их потреблением. Выделение из поврежденных клеток печени в кровь тромбопластических веществ приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбоцитарных тромбов. На эти процессы требуется повышенное количество факторов свертывания, что при дефиците последних способствует коагулопатии потребления.

Определенное патогенетическое значение в формировании геморрагического синдрома при хронической печеночной недостаточности имеет падение содержания и нарушение функционального состояния тромбоцитов. Причиной развивающейся тромбоцитопении может быть гиперспленизм и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Неуклонное снижение белковосинтезирующей и детоксицирующей функций печени приводит к развитию печеночной энцефалопатии. У больных отмечаются снижение памяти, обеднение эмоциональной сферы, тремор, брадикинезия. Возникают периодические нарушения психики со спутанностью ориентировки в пространстве и времени. На электроэнцефалограмме выявляются глубокие отклонения.

Печеночная энцефалопатия при неуклонном прогрессировании переходит в печеночную кому. Это по существу синдром гепатоцеребральной недостаточности. В отличие от комы, возникающей при фульминантном гепатите, в патогенезе комы при циррозе ведущее значение имеет все возрастающее устранение печени из обмена веществ с накоплением в крови многочисленных токсических метаболитов, образующихся в ходе обменных превращений, а также поступающих из кишечника. Определенное значение могут иметь нарушения гемодинамики вследствие портальной гипертензии (портокавальный механизм). Принципиальных различий в клинической картине комы при острой и хронической печеночной недостаточности нет. Однако для комы вследствие хронической печеночной недостаточности свойственно волнообразное течение, т. е. периодические колебания глубины нервно-психических расстройств. Как и при остро возникшей печеночной недостаточности, в развитии комы у больных с хронической печеночной недостаточностью можно выделить три стадии: прекому, кому I и кому II. Начальными признаками комы (прекомы) являются эмоциональные сдвиги (тоска, тревога или эйфория). Отмечаются инверсия сна (сонливость днем и бессонница ночью), замедленное мышление, плохая ориентация во времени и пространстве. У больных снижается аппетит, они худеют, желтуха усиливается, однако при преобладании портокавального механизма печеночной недостаточности желтуха может быть слабо выраженной или отсутсвует. Размеры печени и ее плотность практически не меняются.

Переход во вторую стадию (кома I) характеризуется нарушением сознания, дезориентировкой в окружающей обстановке. Приступы возбуждения сменяются депрессией и сонливостью. Реакция на болевые раздражители сохранена. Наблюдается тремор и периодическое появление судорог. Все эти неврологические и психические нарушения протекают на фоне выраженного геморрагического синдрома, диспепсических явлений. У больных отмечается пастозность тканей и уменьшение диуреза. На ЭЭГ регистрируется неравномерность альфа-ритма по частоте, наличие устойчивых тета- и дельта-волн.

Наступление глубокой комы определяется по стойкому отсутствию сознания, исчезновению реакции на болевые раздражители, реакции зрачков на свет, не определяется корнеальный рефлекс. Приступы судорог учащаются. Наблюдаются расстройства дыхания по типу Куссмауля или Чейн-Стокса. Утрачивается контроль над сфинктерами, что приводит к недержанию мочи и кала. На ЭЭГ выявляются грубые изменения. Преобладают тета- и дельта-волны, исчезает альфа- и бета-активность. Смерть наступает при явлениях остановки дыхания и сердечной деятельности. По темпам развития печеночная кома может иметь продолжительность от нескольких суток до нескольких недель.

Диагностика ЦП.

Диагноз цирроза печени в большинстве случаев не вызывает особых затруднений. Он устанавливается на основании наличия у больного рецидивирующей желтухи, носовых кровотечений, сосудистых "звездочек", пальмарной эритемы, венозной сети на животе и груди, асцита, увеличения и резкого уплотнения печени и селезенки. Располагая комплексом лабораторных исследований (функциональные пробы печени, маркеры вирусных гепатитов В, С, D, G; ультразвук, сцинтиграфия, морфологическое исследование пунктата печени и др.), практически во всех случаях удается не только точно установить характер патологического процесса, но и определить степень его активности, глубину цирротической перестройки и довольно точно предсказать ближайший и отдаленный исход.

Для цирроза печени характерны гипохромная анемия, умеренный ретикулоцитоз, снижение числа лейкоцитов и особенно тромбоцитов как показатель повышенной активности селезенки (явления гиперспленизма); СОЭ в большинстве случаев увеличена. В редких случаях возможны явления панмиелофтиза.

Из биохимических показателей характерны диспротеинемия за счет снижения альбуминов и повышения глобулиновых фракций, низкое содержание протромбина, проконвертина, фибриногена, повышенные показатели тимоловой пробы, гамма-глобулинов, β-липопротеидов, активности щелочной фосфатазы, общего холестерина. В то же время повышение активности печеночноклеточных ферментов (АлАТ, АсАТ, Ф-1-ФА и др.) в сыворотке крови и конъюгированного билирубина при циррозе печени наблюдается непостоянно; типично снижение величин сулемого титра. В отдельных случаях низкие величины сулемого титра (до 1,2 мл и ниже) могут оказаться единственным биохимическим тестом, указывающим на сформировавшийся цирроз печени.

Определенное значение придаётся иммунологическим нарушениям. При циррозе печени отмечается снижение общего количества Т-лимфоцитов, выраженные нарушения в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций за счет преимущественного снижения Т-лимфоцитов с супрессорной активностью. В сыворотке крови обнаруживаются в высоком титре циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарные антитела, гладкомышечные антитела, а также антитела к печеночноспецифическому липопротеину. Изменения в иммуноглобулиновом профиле чаще всего выражаются в значительном повышении IgG.

Определение маркерного спектра вирусов гепатита В, С, D и G относится к числу важнейших и обязательных для верификации этиологии цирроза печени.

Большое значение для диагностики имеют результаты ультразвукового исследования и фиброэластометрии ткани печени (критерии диагностики см. выше).

Кроме того, используют сочетание традиционного УЗИ исследования с допплеровскими методиками изучения кровотока – дуплексное сканирование сосудов печени и портальной системы. Диагностически значимыми признаками циррозирования печени являются:

• снижение линейной скорости кровотока в сосудах системы воротной вены

• ретроградное или переменное направление потока крови в воротной вене

• реканализация пупочной вены

• увеличение внутрипеченочного артериального сопротивления

• увеличение селезёнки, наличие добавочной доли

• расширенная венозная сеть в воротах селезёнки

Для неинвазивной диагностики ЦП может быть использовано определение сывороточных маркерови фиброза печени, которыми являются гиалуроновая кислота (ГК) и коллаген IV типа (КIV). Установлено, что ГК для диагностики и исключения ЦП у детей обладает высокой специфичностью, а по чувствительности превосходит КIV.

Для оценки глубины цирротической перестройки и решения вопросов о морфологическом типе цирроза решающие значение придается результатам пункционной биопсии печени.

 

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является злокачественным новообразованием печени, происходящим из печеночных клеток. Среди всех опухолей человека во взрослом возрасте ГЦК занимает седьмое место. Наиболее часто ГЦК встречается у жителей Азии и Африки. В странах Юго-Восточной Азии ГЦК – вторая по распространенности злокачественная опухоль у взрослых. Вместе с тем, ГЦК в детском возрасте встречается довольно редко. Так, ГЦК выявляется у детей с частотой 0,05-0,16 на 1 тыс. больных злокачественными заболеваниями. ГЦК встречается, в основном, после 5 лет жизни, особенно в возрасте 10-15 лет. Причиной развития ГЦК в 60-80 % случаев являются вирусы гепатита В и С. Другими возможными причинами возникновения ГЦК у детей считаются атрезия желчевыводящих путей, поликистоз печени, тирозиноз и гликогенозы.

При вирусном поражении печени ГЦК развивается на фоне хронического гепатита и, у значительной части больных - цирроза печени, хотя последний, особенно у детей, может отсутствовать. Показано, что развитие ГЦК отмечается преимущественно в тех странах, где доминирует вертикальный путь передачи HBV. Считается, что ГЦК может развиться приблизительно у 30 % больных ХГВ в течение 15-30 лет. При наличии таких отягощающих факторов как злоупотребление алкоголем, избыточное поступление в организм железа ГЦК развивается гораздо быстрее – через 8-10 лет и раньше. В качестве других факторов, способствующих развитию ГЦК, рассматриваются HBV/HCV-микст-инфекция, наркомания, злостное курение, употребление арахиса, содержащего афлотоксин, являющийся потенциальным канцерогеном, многолетнее применение некоторых лекарственных средств (оральные контрацептивы, андрогены, иммунодепрессанты, цитостатики и т. п.). Механизм канцерогенеза при ГЦК до конца не изучен, но есть основания полагать, что патогенез развития ГЦК, в конечном счете, связан с интеграцией ДНК HBV в хромосомную ДНК хозяина с последующей дезорганизацией и перестройкой ДНК гепатоцитов. Это, в свою очередь, приводит к хромосомным делециям и транслокациям, влияющим на рост и дифференцировку клеток. Интеграция ДНК HBV вызывает мутации генов супрессии опухолей. Помимо этого, HВxAg HBV, как трансактиватор, повышает скорость транскрипции онкогенов. Развитие ГЦК на фоне ЦП может быть связано с повышенной митотической активностью гепатоцитов в узлах регенерации с последующей дисплазий клеток и развитием рака.

Однако, хронический интегративный гепатит В сам по себе не обязательно детерминирует развитие ГЦК. В гиперэндемичных регионах определяющее значение имеют иммуногенетические факторы. Так, в странах Европы ГЦК регистрируется обычно в зрелом возрасте, старше 40-50 лет, а у детей и подростков практически не встречается. В гиперэндемичных регионах Дальнего Востока ГЦК регистрируется и у детей, в том числе была описана у 8-ми месячного ребенка.