Другие заболевания, связанные с аномалиями половых хромосом

Синдром XYY выявляют у 1 из 1000 живорождённых мальчиков. Характерны незначительные фенотипические изменения: лишь высокий рост пациентов и высокая частота образования кожных угрей.

Трипло-ХХХ и полисомии по Х-хромосоме. Частота среди новорождённых девочек составляет 1:1000. У женщин с кариотипом ХХХ нет отклонений в половом развитии, их репродуктивная функция не нарушена, хотя риск спонтанных абортов повышен. Физическое развитие пациенток нормальное. Риск умственной отсталости возрастает с количеством лишних хромосом. Так, женщины с кариотипом 47ХХХ имеют нормальное умственное развитие, а женщины с кариотипом 49ХХХХХ страдают умственной отсталостью.

Синдром ломкой хромосомы Х (синдром Мартина–Белла).Основные проявления синдрома - умственная отсталость, черепно-лицевые аномалии, макроорхизм. При культивировании клеток таких пациентов на средах с недостатком фолатов на длинном плече Х-хромосомы можно обнаружить разрывы или пробелы, что послужило источником названия данного синдрома. Наследование данного синдрома не соответствует классическому. Синдром Мартина–Белла в 2 раза чаще наблюдают у мужчин, чем у женщин.

Заболевание связано со своеобразной мутацией гена FMR1, нетранслируемая 5'-область которого содержит повтор CGG, у нормального индивидуума его длина составляет 2–50 триплетов. У больных с синдромом ломкой Х-хромосомы число копий повтора превышает 230 и (полная мутация). Полная мутация возникает не сразу. Сначала возникает премутация с числом повторов 50–230. Носители премутации (и мужчины, и женщины) клинически здоровы. Премутация может стать полной мутацией во время созревания женских половых клеток (но не мужских). Все мужчины с полной мутацией имеют клинические проявления синдрома. У женщин проявления наблюдают только в 50% случаев, что, вероятно, связано с эффектом лайонизации (отсутствие у женщин генетической активности одной из Х-хромосом, имеющей вид компактной глыбки - половой хроматин, или тельце Бара).

Гермафродитизм -наличие у индивидуума признаков обоих полов. Гермафродитизм бывает истинным и ложным.

Истинный гермафродитизм - наличие в организме одновременно мужских и женских половых желёз. Заболевание развивается при обязательном присутствии двух Х-хромосом и Y-хромосоме либо в части клеток (мозаицизм), либо в результате транслокации. У таких пациентов в половых железах обнаруживают ткань как яичника, так и яичка (ovotestes). В других случаях на одной стороне расположено яичко, на другой - яичник.

Ложный гермафродитизм - наличие в организме только женских или только мужских половых желёз, при этом наружные половые органы развиты соответственно противоположному полу или неопределённы.

Причины хромосомных аберраций

Мутации возникают постоянно - как в процессе обычных физиологических функций – процесс обмена веществ, ошибки репликации, естественный радиоактивный фон и т.п. (спонтанный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий – физических, химических и биологических (индуцированный мутагенез).

Частота хромосомных и геномных мутаций зависит от возраста.Так, риск трисомии 21-ой хромосомы (синдром Дауна) составляет 1:1500 живорожденных у женщин в возрасте моложе 30 лет и возрастает до 1:30 - у женщин старше 45 лет. Поэтому беременным женщинам старше 35 лет настоятельно рекомендуется производить хромосомный анализ клеток плода, полученных при амниоцентезе. Увеличение материнского возраста также связано с другими синдромами нерасхождения хромосом, например, синдромом Кляйнфельтера. С возрастом отца отмечена зависимость синдрома Марфана.

К ионизирующим агентам, обладающим мутагенной активностью, относятся электромагнитные излучения (Х- и Y-лучи) и корпускулярные излучения (быстрые нейтроны, α-частицы). Доза вызывающая удвоение уровня спонтанных мутаций (как наиболее удобная единица для характеристики отношения между дозой и числом мутаций у человека), составляет 0,46 Гр для мужчин и 1,25 для женщин при остром облучении, при хроническом - 1,38 и 10 Гр соответственно.

Для химических мутагенов, как и для ионизирующего излучения, характерно отсутствие порога действия, Любое количество химического мутагена, введенного в организм, может оказывать мутагенный эффект. Использование противоопухолевых лекарств, которые нарушают синтез ДНК, в ранние сроки беременности может привести к гибели плода. Большинство широко используемых лекарств, в том числе аспирин, вызывают изменения кариотипа в тканевых культурах; однако такой эффект in vivo не описан.

Глава 2. Бластопатии

 

Морфология бластопатии разнообразна. К ним относятся:

- нарушения имплантации бластоцисты, в том числе: эктопическая беременность, поверхностная или очень глубокая имплантация бластоцисты в эндометрий, нарушение ориен­тации формирующегося эмбриобласта в бластоцисте по отношению к эндомет­рию

- аплазия или гибель развивающегося эмбриобласта с образованием пустого зародышевого мешка

- аплазия или гипоплазия формирую­щегося трофобласта — амниона, амниотической ножки, желточного мешка.

- пороки развития всего эмбриона, некоторые одиночные пороки

- двойниковые уродства

Причиной бластопатий чаще всего являются хромосомные аберрации в сочетании с влиянием среды (например, эндокриннные, сердечно-сосудистые заболевания матери, гипоксия и др.)

2.1. Нарушения имплантации

Своевременная и правильная имплантация бластоцисты – важнейшее условие нормального развития эмбриона. Следствием различных видов нарушения имплантации становится острая или хроническая гипоксия зародыша, ведущая как к аномалиям его развития, так и к гибели на разных этапах внутриутробного развития.

Имплантация бластоцисты, процесс ориентировки, прикрепления и инвазии ее в материнский эндометрий имеет сложную регуляцию и осуществляется не только под влиянием гормонов яичников, но и паракринных процессов, лежащих в основе реципрокных взаимодействий эмбриона и матки.

Паракринная регуляция имплантации облегчает взаимодействие эмбриона, эпителиальных и стромальных клеток эндометрия и складывается, таким образом, из эпителиально-стромальных взаимодействий, приводящих к повышению рецептивности эндометрия и его децидуализации, эндометриально-эмбриональных взаимодействий в фазе приближения и адгезии, и, наконец, эмбрионально-стромальных взаимодействия в фазе инвазии.

Эпителиально-стромальные взаимодействия в период достижения рецептивности эндометрия и децидуализации. В предимплантационный период в эндометрии происходят морфологические и биохимические изменения, как под действием пролиферативного эффекта эстрогенов, так и сложных сигнальных взаимодействий паракринных молекул, индуцируемых развивающейся бластоцистой. Пролиферацию эндометрия, секрецию и децидуализацию паракринно регулируют такие стероид-активируемые протеины, как циклооксигеназа (СОХ), кальцитонин, гепарин-связывающий-подобный фактор роста (ГС-ЭФР), лактоферрин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), интерлейкин-1 (ИЛ-1). Так, СОХ регулирует образование простагландинов, кальцитонин - железистую секрецию и рассматривается в качестве маркера рецептивности эндометрия.

Лактоферрин (негемсодержащий железосвязывающий гликопротеин семейства трансферринов) опосредует межклеточные взаимодействия после его стероид-регулируемой экспрессии эпителиальными клетками. Плейотропные функции этого протеина включают в себя регуляцию роста клеток, дифференцировки и гомеостаза железа. Экспрессия его подавляется во время имплантации после высвобождения прогестерона.

Секретируемый в матке ЛИФ является ключевой молекулой имплантации, его максимальная экспрессия наблюдается в эндометрии во время ожидаемого окна имплантации в середине лютеиновой фазы. В эксперименте при отсутствии ЛИФ не происходит прикрепления эмбриона и децидуализации эндометрия. ИЛ-1 также модулирует клеточную пролиферацию и дифференцировку эндометрия. Животные, лишенные ИЛ-1, остаются фертильными.

Эмбрионально-эпителиальные взаимодействия в фазах приближения и адгезии. Эпителий эндометрия представляет собой монослой кубических клеток, которые могут образовывать контакт с трофэктодермальными клетками бластоцисты. Бластоциста получает доступ к своему естественному месту прикрепления (эндометрий) в течение узкого временного окна и при наличии специфического гормонального фона. В течение остального времени эндометрий невосприимчив для имплантации эмбриона. Во время имплантационного окна экспрессируются специфические молекулы адгезии, переводящие эндометрий в рецептивный статус, антиадгезивные молекулы, присутствующие до и после окна, обусловливают естественный барьер для имплантации.

Для создания окна внедрения в нужное время, т.е. через 6 дней после оплодотворения, в 4-хдневный промежуток цикла (с 20 по 24 день) резко ослабевает экспрессия маточных интегринов (CAMα1, α4 и β3). Внедрение бластоцисты через маточный эпителий вглубь эндометрия происходит в течение 7-11 суток и напоминает инвазию опухолевыми клетками окружающих тканей. Специализированные гены активируют пролиферацию той части трофобласта, которая фиксирована к маточному эпителию. В результате образуются первые генерации синцитиотрофобласта, цитоплазматические выросты которого вторгаются между цилиндрическими клетками маточного эпителия, разрушают их, достигают базального слоя и легко проникают дальше в экстрацеллюлярный матрикс стромы эндометрия.

Человеческий эмбрион сам способен паракринным путем регулировать динамику экспрессии адгезивных и антиадгезивных молекул. В эмбрионально-эпителиальных отношениях большое значение имеет также индукция эмбрионом апоптоза эпителиальных клеток эндометрия посредством FasL-Fas-системы. FasL-лиганд «клеточной гибели» - присутствует в трофоэктодерме, а 60% эпителиальных клеток эндометрия содержат Fas - рецептор «клеточной гибели». В результате индукции апоптоза достигается прямой контакт трофоэктодермы с базальной мембраной и становится возможна стромальная инвазия.

Эмбрионально-стромальные взаимоотношения в стадии инвазии. Децидуализация, как процесс стромально-клеточной пролиферации и дифференцировки, инициируется яичниковыми гормонами в ожидаемое время имплантации. Фибробласты стромы эндометрия отвечают на действие прогестерона дифференцировкой в децидуальные клетки с характерными изменениями морфологии и секрецией пролактина – общеизвестного маркера децидуализации «in vitro».

Инвазия – это самоконтролируемый протеолитический и иммунологический процесс. Она осуществляется с помощью экспрессиии синцитотрофобластом матриксных металлопротеиназ (ММР), которые последовательно лизируют эпителиальные клетки, базальный слой маточного эпителия и компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). ММП – семейство цинк-зависимымых эндопептидаз с протеолитическими свойствами в отношении некоторых компонентов внеклеточного матрикса, в него входят коллагеназы, желатиназы и стромелизины. Активированные ММП разрушают внеклеточный матрикс соответственно их субстратной специфичности. Коллагеназы расщепляют коллаген 1, 2, 3, 7 и 10-го типов, желатиназы - коллаген 4 типа и денатурированный колаген, стромелизины - фибронектин, ламинин, коллаген 4, 5 и 7 типа, а также протеогликаны. В процессе инвазии участвуют и другие медиаторы вторжения – урокиназный активатор плазминогена, факторы роста, цитокины и другие протеины – трансформирующий фактор роста (ТФР), инсулиноподобный фактор роста, ИЛ-6, которые прямо или косвенно стимулируют продукцию ММР, способствуя погружению бластоцисты в эндометрий. Нарушения регуляции этих процессов обусловливают избыточную (патологическую) инвазию или дефект инвазии и развитие преэклампсии.

Одним из главных сдерживающих инвазию факторов является адекватная децидуальная реакция, связанная с трансформацией стромальных фибробластов эндометрия в высокоспециализированные децидуальные клетки. На ранних стадиях гестации эти клетки синтезируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ - TIMP-1 и 2, TGFβ, сдержвающие пролиферацию. ЛИФ также ингибирует активность протеиназ. Фибронектин и ламинин стромы эндометрия, укрепляя структуру ЭЦМ, препятствуют продвижению бластоцисты вглубь эндометрия.

Важно подчеркнуть, что имплантация бластоцисты возможна только при наличии местных механизмов, противодействующих ее отторжению. Иммуносупрессорным эффектом обладает выделяемый в начале трофобластической оболочкой, а затем синцитиотрофобластическим комплексом хорионический гонадотропин (hCG). Значение имеет и интенсивная секреторная деятельность маточных желез, эпителий которых во время секреторной фазы цикла и до 35 дня беременности активно продуцирует особый эндометриальный белок (РР14), содержание которого зависит от уровня прогестерона в крови матери. Глубина проникновения бластоцисты в эндометрий – ключевой момент для дальнейшего развития зародыша.

Нарушения имплантации бластоцисты подразделяют по месту и типу.

Имплантация вне полости матки называется внематочной (эктопической) беременностью. Частота - примерно 1 случай на 150 наблюдений беременности. В 95–99% случаев зародыш располагается в маточных трубах, очень редко — в яичниках, брюшной полости, шейке матки (рис. 10).

	Рис. 10. Варианты возможной имплантации при внематочной беременности (по Т.М. Студеникиной, Б.А. Слука, 2009; K.L. Moor, 1998). Имплантация: A-F - в разных участках маточной трубы; G - в брыжейке кишки; H - в яичнике; X – нормальная; в прямокишечно-маточном углублении (нижний рисунок).

Этиология.К развитию внематочной беременности могут приводить различные заболевания, прямо или косвенно влияющие на передвижение оплодотворённой яйцеклетки. Прежде всего, это воспалительные заболевания придатков матки, осложняющиеся развитием спаек и сужением просвета маточных труб. При половом инфантилизме маточные трубы также характеризуются узким извитым просветом с нарушением их перистальтики. В 50% случаев внематочная беременность связана с гипоплазией жёлтого тела яичника, нередко в сочетании со структурной патологией маточных труб. Среди более редких причин внематочной беременности отмечают применение гормональной контрацепции и внутриматочных контрацептивов, а также пороки развития матки.

Морфологическая диагностикатрубной беременности обычно не представляет трудностей – на каком-либо участке маточная труба расширена за счет нахождения в ней плодного яйца, часто с массивным кровоизлиянием. Светооптически определяются ворсины хориона, проникающие в толщу мышечной оболочки трубы, клетки вневорсинчатого трофобласта, фибриноид. В слизистой оболочке труб и матки возникает децидуальная реакция. Эктопическая беременность прерывается до 5–6-недельного срока и может сопровождаться опасным для жизни внутренним кровотечением.

Прерывание трубной беременности возможно вследствие трубного аборта или разрыва трубы. При трубном аборте плодное яйцо отслаивается от стенки трубы и благодаря антиперистальтическим движениям изгоняется через ампулярную часть в брюшную полость. Неполным называют трубный аборт, в случае, когда зародыш с плацентой, окружённые сгустками крови, остаются в просвете трубы. Разрыв трубы сопровождается выходом плодного яйца в брюшную полость, развитием внутрибрюшного кровотечения, резкой болью в животе, головокружением, симптомами геморрагического шока и требует срочного хирургического вмешательства.

Казуистическими являются случаи имплантации яйцеклетки в брюшной полости на брюшине, сальнике, печени, желудке, селезёнке (первичная брюшная беременность). Чаще наблюдают вторичную брюшную беременность, возникающую после прерывания трубной беременности. Исход такой беременности также крайне неблагоприятен: в любой момент могут произойти разрыв плодовместилища и массивное кровотечение. Жизнь больной подвергается при этом смертельной опасности, а плод погибает. В диагностике внематочной беременности большое значение имеют определение уровня хорионического гонадотропина, ультразвуковое исследование, лапароскопия.

Прикрепление бластоцисты в полости матки у внутреннего зева цервикальиого канала обусловливает краевое или полное предлежание плаценты, а в цервикальном канале - шеечную беременность, частота которой при спонтанных абортах составляет 1:2000.

Патология имплантации бластоцисты при локализации ее в матке отмечается значительно чаще. По типу прикрепления бластоцисты имплантация может быть поверхностной, глубокой, низкой и боковой, что обусловливает - развитие рудиментарной (гипоплазированной) плаценты (поверхностная имплантация); краевое прикрепление пуповины при смещении зародыша в период имплантации и краевой или боковой локализации зародышевого диска по отношению к эндометрию. При оболочечно-краевом прикреплении пуповины расстройства кровообращения в плаценте возникают в связи с тем, что сосуды пуповины в оболочках прижаты к стенке матки, испытывают избыточное давление околоплодных вод и могут легко сдавливаться. Поверхностная локализация зародышевого мешка и полная топографическая инверсия эмбриона способствуют его гипоплазии, гипо- и аваскуляризации ворсинчатого хориона и прерыванию беременности на 8-9-й неделе.

Нарушения ориентации эмбриобласта при полной топографической инверсии заканчива­ются гибелью эмбриобласта. При неполной инверсии наблюдаются пороки развития пуповины, которые могут приводить к гибели плода во время родов.

Морфологическими признаками аномальной имплантации бластоцисты могут быть:

- степень развития ворсинчатого хориона, глубина погружения зародышевого мешка в эндометрий в тех случаях, когда они удаляются из полости матки в виде слепка слизистой оболочки; при поверхностном расположении (у спонтанных абортусов 4-6 нед беременности) зародышевые мешки в слепке эндометрия возвышаются над поверхностью слизистой оболочки, создавая впечатление полиповидного прикрепления, ворсинчатый хорион возвышающейся части гипоплазирован, местами отсутствует, в то время как на этой стадии развития он должен со всех сторон равномерно покрывать плодный пузырь, в целоме зародышевых мешков нередко отсутствуют эмбрион, амнион, пуповина и желточный мешок;

- нарушения топографической ориентации эмбриона в целом плодном мешке по отношению к ветвистому (имплантированной части) и гладкому хориоиу;

- предлежание плаценты - ведущими морфологическими нарушениями в предлежащей плаценте являются очаговая краевая отслойка и воспалительно-некротические изменения разной интенсивности, характерные для восходящей инфекции;

- варианты прикрепления пуповины в последе - хорошо известно, что аллантоисный стебелек растет от зародыша и, соединяясь с хориальной пластинкой, является первичным образованием формирующегося в дальнейшем пупочного канатика. Следовательно, оболочечное (краевое) прикрепление последнего к плаценте свидетельствует о боковой локализации зародышевого диска во время имплантации бластоцисты.

Морфологические изменения у спонтанных абортусов, обусловленные неправильной имплантацией бластоцисты и нарушением ориентации эмбриобласта, рассматривают как проявления бластопатии, которые ведут к аномальной плацентации и как следствие - к хронической гипоксии плода. Аномальная имплантация бластоцисты, при дальнейшем развитии беременности, более чем в 50% случаев сочетается с одиночными или множественными пороками развития у зародышей, а также с различной патологией последа: гипоплазией амниотической полости, аплазией пуповинной артерии, аномалией длины пуповины, окончатой плацентой и др. В генезе патологии имплантации играют роль как генетические, так и средовые факторы. Почти у 30% женщин при этом выявляется дисфункция яичников, которая может обусловливать как хромосомные нарушения в гаметогенезе, так и несвоевременную прегравидарную перестройку эндометрия, препятствующую нормальной имплантации бластоцисты.

2.2. Нарушения развития эмбрио- и трофобласта в бластоцисте,ведущие к развитию спонтанного аборта. Это:

-пустые зародышевые мешки и гибель эмбриобласта

- гипоплазия и аплазия внезародышевых органов (амниона, амниотической ножки, желточного мешка)

Пустые зародышевые мешки представляют собой бластоцисты, не содержащие эмбриобласт или содержащие его остатки. Иногда в них можно обнаружить амниотические оболочки, пуповину, желточный мешок. Ведущая по частоте причина развития такой патологии – хромосомные аномалии (42%; см. гл. 1.1. - импритинг генома ) и смешанные вирусно-бактериальные инфекции (вирусы + уреаплазмы, гонококки или хламидии) у матери (в 70% случаев). Последние ассоциируются с активацией провоспалительных цитокинов (ИЛ- 2, 12, 15; фактора некроза опухоли α; интерферона-γ; NK-клеток), ведущих к повреждению тканей, прежде всего, на уровне эндотелия с образованием микротромбов в сосудах децидуальной ткани, развитием гипоксии, нарушением дифференцировки и инвазии трофобласта. Значение также имеет эндокринная патология беременной женщины – в 1/3 случаев это гиперандрогения (синдром поликистозных яичников), антифосфолипидный синдром на фоне генитального герпеса.

2.3. Двойниковые пороки развития(патология многоплодной беременности). В 1–2% случаев беременности являются многоплодными. Широкое внедрение в акушерскую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (стимуляция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение) приводит к увеличению частоты многоплодной беременности - развитие двух и более плодов наблюдается в 20% случаев. Многоплодная беременность сопровождается высокой частотой невынашивания, внутриутробной задержки роста, гипоксией плодов. Перинатальная смертность при многоплодной беременности в 5 раз выше чем при одноплодной.

Близнецы могут развиваться при оплодотворении двух яйцеклеток (дизигота) и при разделении одной оплодотворенной яйцеклетки (монозигота). На долю дизиготных близнецов приходится 2/3, монозиготных - 1/3 случаев многоплодной беременности.

Когда в матке развиваются две оплодотворённые яйцеклетки, то формируются две отдельные плаценты. При этом плод каждого близнеца имеет свой амниотический мешок (дихориальная диамниотическая плацентация).

Тип плацентации плодов монозиготных близнецов зависит от стадии, когда возникло разделение. При разделении в первые 3 сут после оплодотворения, до начала дифференцировки трофобласта - образуются дихориальные диамниотические плаценты, как у плодов дизиготных близнецов. При разделении на стадии бластоцисты, т.е. между 3-м и 8-м днями после оплодотворения, формируется монохориальная диамниотическая плацента. При разделении зародыша в период 8–13 сут, когда амниотический мешок уже сформирован, образуется монохориальная моноамниотическая плацента. Таким образом, монохориальная плацента может принадлежать плодам только монозиготных близнецов, а дихориальная — как моно-, так и дизиготных (рис. 11).

Дихориальная плацента сопровождается меньшим числом осложнений во время беременности. Монохориальная моноамниотическая плацента встречается редко. Поскольку при этом два плода ничем не разделены, часто развивается скручивание пуповин, ведущее к внутриутробной смерти.

Синдром фето-фетальной (плацентарной) трансфузии. В «близнецовых» плацентах возможно образование анастомозов между сосудами плодов двух близнецов, чаще в монохориальных диамниотических плацентах. При формировании глубоких артериовенозных анастомозов долька плаценты плода одного из близнецов получает артериальную кровь из своей собственной части плаценты, а отток крови происходит в вены части плаценты, принадлежащей плоду другого близнеца. В случае одностороннего направления таких анастомозов развивается синдром фето-фетальной (плацентарной) трансфузии: один близнец является донором, другой — реципиентом. У плода-донора развивается гиповолемия, гипоксия, внутриутробная задержка развития. Плод-реципиент страдает от гиперволемии, приводящей к развитию сердечной недостаточности.

Близнецы значительно отличаются размерами и массой тела, уровнем гемоглобина, количеством эритроцитов в периферической крови. Отличаются и объёмы амниотической жидкости - многоводие у близнеца-реципиента и маловодие у близнеца-донора. Более 90% беременностей, осложнённых синдромом плацентарной трансфузии, оканчивается самопроизвольным выкидышем или преждевременными родами и сопровождается высокой смертностью, в первую очередь близнецов-доноров.

Патогенез двойниковых уродств связан с появлением во время дробления двух или более самостоятельно растущих центров. Если эти центры разобщены друг с другом, то развиваются два незави­симо растущих однояйцевых близнеца, нормальное развитие которых не относится к бластопатиям. Если центры роста расположены близко и имеют общую для двух близнецов зону, то развиваются уродства в виде сросшейся двойни.

Срос­шаяся двойня из равных симметрично развитых компонентов называется диплопагусом (diplopagus от греч. diplos — двойной, pagus-соединять), состоящая из асимметрично развитых компонентов — гетеропагусом (heteropagus от греч. heteros — другой), при этом недоразвитый близнец, находящийся в зависимости от другого, развитого, получил название паразита. Для обозначения локализации сращения близнецов к анатомическому названию места сращения добавляют также слово пагус; например, сращение в области головы называют краниопагусом, в области груди — торакопагусом, в области таза — ишиопагусом и др. Двойниковые уродства ассоциируются с нежизнеспособностью. Случаи значительной продолжительности жизни таких близнецов (до зре­лого возраста) немногочисленны. При сращении только мягких тканей возможна хирургическая коррекция.

 

Глава 3. Эмбриопатии

 

Эмбриопатии - патология эмбрионального периода, в течение которого заканчивается основной органогенез и формирование амниона и хориона. К основным видам эмбрионатий относят врожденные пороки развития.