Мутации митохондриальных генов

Генетический материал человека содержат не только хромосомы, но и митохондрии. Геном митохондрий - кольцевидная молекула длиной 16 569 пар оснований, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена транспортной РНК и 2 гена рибосомной РНК. Яйцеклетка содержит около 25 тыс. митохондрий в цитоплазме, сперматозоиды не имеют митохондрий из-за элиминации их цитоплазмы по мере созревания. В связи с этим передача болезней, связанных с мутациями митохондриальных генов, происходит только от матери как дочерям, так и сыновьям, но больные мужчины заболевание не передают.

Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению дыхательного цикла, что вызывает тяжёлые поражения разных органов.

Поражение мышц проявляется прогрессирующей миопатией, миалгией. При электронной микроскопии определяют аномалии структуры митохондрий. Гистологически мышцы имеют характерный вид — «неровные», или «рваные» красные волокна. Вовлечение в процесс сердечной мышцы приводит к развитию кардиомиопатии.

Поражения ЦНС при митохондриальных болезнях многообразны: атрофия коры, лейкодистрофия, клинически — судороги, инсульты, мигрень, умственная отсталость. Микроскопически - спонгиоз, глиоз, демиелинизация, кальцификация вещества головного мозга.

Поражение почек - нарушение функции почечных канальцев с развитием синдрома Фанкони. Морфологические изменения почек: тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулосклероз, поликистоз, аномалии митохондрий канальцевого эпителия.

Поражение глаз характерно для наследственной нейроофтальмопатии Лебера - птоз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва, патология глазодвигательных мышц.

Поражение печени - признаки стеатоза, холестаза, фиброза и цирроза; клинически - гепатомегалия и печёночная недостаточность.

Миопатия гладкой мускулатуры кишки может приводить к нарушению её моторики с развитием псевдообструкции.

При митохондриальных мутациях выделен ряд синдромов: MELAS (сочетание миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза с приступами судорог), MERRF (моноклонусная эпилепсия и «рваные» красные мышечные волокна), NARP (нейропатия, атаксия и пигментный ретинит).

Импритинг генома - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов (т.е. изменение экспрессии без структурных нарушений) в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы, генома. Пример импринтинга генома у человека - полный пузырный занос.

Полный пузырный занос развивается, когда зародыш имеет диплоидный набор хромосом только отцовского происхождения, вследствие удвоения хромосомного набора сперматозоида или диспермного оплодотворения, ядро яйцеклетки инактивируется или погибает. При этом избыточно развивается трофобласт, а эмбрион отсутствует или рано погибает. Если же все хромосомы в двойном наборе материнского происхождения - ворсинчатый хорион развивается слабо, и зародыш погибает от недостатка питания. (При частичном пузырном заносеимеется триплоидный кариотип, дополнительный третий набор хромосом - отцовского происхождения. Если дополнительный набор хромосом материнского происхождения, гидропическая трансформация ворсин не развивается. Таким образом, кистозная трансформация ворсин плаценты с образованием пузырного заноса обусловлена преобладанием в кариотипе зародыша отцовских хромосом).

В настоящее время известно более 30 болезней, в развитии которых участвуют импринтированные участки генома. Классические примеры таких заболеваний — синдромы Прадер–Вилли и Энжельмена. При этих синдромах обнаруживают делецию одного и того же участка хромосомы 15 - 15 (q11-q13). При синдроме Прадер–Вилли делецию обнаруживают на хромосоме 15, полученной от отца, а при синдроме Энжельмена — на гомологичной хромосоме, полученной от матери. Проявления синдрома Прадер–Вилли - ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм и умственная отсталость. У детей наблюдаются долихоцефалия, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия и другие признаки нарушения эмбриогенеза, синдрома Энжельмена - микробрахицефалия с уплощённым затылком, большая нижняя челюсть, выступающий язык, макростомия, выражены задержка умственного развития, гиперкинезия, гиперрефлексия. У больных наблюдают своеобразные приступы неконтролируемого смеха и хлопанья в ладоши («синдром счастливой куклы»).

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни-заболевания, обусловленные геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменение структуры хромосом) мутациями ивозникающие при созревании половых кле­ток (гамет), в процессе оплодотворения овулиро­вавшей яйцеклетки спермием, либо на ранних стадиях дробления оплодотворенной яйцеклет­ки, поэтому их можно рассматривать как в разделе гаметопатии, так и бластопатии. Среди количественных мутаций возможны анэуплоидия - утрата или появление дополнительной одной или нескольких хромосом и полиплоидия - увеличение числа гаплоидных наборов хромосом, среди структурных - делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Клинико-цитогенетически делеция одной из гомологичных хромосом обозначает частичную моносомию по этому участку, а дупликация - частичную трисомию.

Хромосомные аномалии, в основном, летальны, плод погибает на ранних стадиях эмбриогенеза. Для хромосомных болезней, как правило, характерен комплекс множественных врождённых пороков развития. Наиболее частые хромосомные болезни у новорождённых - трисомии хромосом 21, 18 и 13, моносомия X. Частота хромосомных аномалий среди живых новорождённых составляет 0,5%, среди живых новорождённых с врождёнными пороками развития - 10–15%, среди мёртворождённых детей с пороками их частота еще выше. Большинство детей, с трисомиями хромосом 13 или 18, умирает на первом году жизни. Отсюда - увеличение доли заболеваний, связанных с нарушением половых хромосом и синдромов частичных аутосомных анеуплоидий (моносомий и трисомий).