ЭТИОЛОГИЯ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ

Недостаточность вазопрессина — центральный несахарный диабет

Определение

ЦНСД – полиурический синдром, развивающийся из-за недостаточности АВП, приводящей к неспособности к концентрации мочи и удержанию воды в организме. Такая недостаточность может быть абсолютной или частичной. При абсолютной недостаточности АВП развивается постоянная гипостенурия и сильный диурез. Удельный вес мочи у собак и кошек с полным отсутствием АВП остается очень низким (<1,006) даже при сильном обезвоживании. Частичная недостаточность АВП, называемая частичным ЦНСД, также приводит к постоянному выделению мочи низкого удельного веса и выраженному диурезу при неограниченном доступе собаки или кошки к воде. Однако в периоды ограничения питьевой воды удельный вес мочи собак и кошек с частичным ЦНСД может повыситься до уровня, характерного для изостенурии (1,008-1,015), хотя концентрирование мочи до плотности более 1,015-1,020 обычно невозможно даже при тяжелом обезвоживании. У любой собаки или кошки с частичным ЦНСД наблюдается обратная зависимость между максимальной способностью к концентрации мочи во время обезвоживания и степенью недостаточности секреции АВП; то есть, чем сильнее недостаточность АВП, тем меньше концентрация мочи в период обезвоживания.

Патологическая физиология

ЦНСД развивается вследствие разрушения зон выработки вазопрессина – супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса – и/или гибели основных путей (аксонов), переносящих АВП к месту запасания и высвобождения в задней доле гипофиза (см. рис. 1-2). Для развития постоянного ЦНСД повреждение нейрогипофизарного пути должно располагаться на достаточно высоком уровне, чтобы вызвать двухстороннюю дегенерацию нейронов в супраоптических и паравентрикулярных ядрах. Пересечение гипоталамо-гипофизарного пути ниже срединного возвышения или удаление передней доли гипофиза обычно вызывает временный (но тяжелый) ЦНСД и полиурию, так как из волокон, оканчивающихся в срединном возвышении, и воронки гипофиза может высвободиться достаточное количество гормона для предотвращения развития постоянного несахарного диабета (рис. 8-1; Ramsay, 1983).

Этиология

ЦНСД может развиться в результате любого повреждения системы нейрогипофиза. Известные причины ЦНСД у собак перечислены в рамке 1-2. Наиболее распространен идиопатический ЦНСД, который может развиться у животного любого возраста, породы и пола. При вскрытии собак и кошек с идиопатическим ЦНСД не удается установить основную причину недостаточности АВП.

Предполагается, что причиной идиопатического ЦНСД у людей может быть аутоиммунный гипоталамит (Salvi et al, 1988). У некоторых больных ЦНСД обнаружены циркулирующие антитела к АВП, связывающиеся с клеточными мембранами в препаратах гипоталамуса (Scherbaum, 1987). Обнаружено, что антитела к АВП появляются до развития ЦНСД, а со временем их титры снижаются до отрицательных (Bhan and OBrien, 1982; Scherbaum et al, 1986). Кроме того, у таких пациентов показана значимая связь с другими эндокринными нарушениями (например, иммунным тиреоидитом, болезнью Аддисона), говорящая о возможности поражения гипоталамуса при полиэндокринных аутоиммунных нарушениях, по меньшей мере в некоторых случаях (см. гл. 3). У собак и кошек подобная связь между ЦНСД и другими эндокринными нарушениями не обнаружена. Тем не менее, описан случай лимфоцитарного гипофизита, воспалительного образования, сдавливающего гипоталамус, с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией аденогипеофиза у собаки с ЦНСД (Meij et al, 2012). У людей лимфоцитарное воспаление, охватывающее заднюю долю гипофиза и воронку, называют лимфоцитарным инфундибулонейрогипофизитом; при этом у людей обычно развивается острый несахарный диабет и симптомы, характерные для внутричерепного объемного новообразования (Abe, 2008).

Самые распространенные причины ЦНСД у собак и кошек, поддающиеся диагностике, включают травму головы (случайную или в результате нейрохирургии), новообразования и пороки развития гипоталамуса/гипофиза (например, кистозные образования). Травма головы может вызвать временный или постоянный ЦНСД в зависимости от жизнеспособности клеток в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах. Травматическое пересечение стебля гипофиза часто приводит к временному ЦНСД, обычно от 1 до 3 недель (см. рис. 1-8; Lantz et al, 1988; Authement et al, 1989). Длительность несахарного диабета зависит от места пересечения ножки гипофиза по отношению к гипоталамусу. При пересечении на более проксимальном уровне, близко к срединному возвышению, регенерация аксонов гипоталамуса и секреция АВП занимает больше времени. ЦНСД, индуцированный травмой, следует подозревать при тяжелой полидипсии и полиурии в течение 48 ч после травмы головы, а также при развитии гипернатриемии, гипофосфатемии и гипертонического обезвоживания у травмированной собаки или кошки, которой вводят растворы внутривенно вместо того, чтобы давать питьевую воду в неограниченном количестве (см. «Осложнения модифицированного теста с водной депривацией: гипертоническое обезвоживание и гипернатриемия» далее в этой главе).

◄ РИС. 1-9

Поперечное (A) и сагиттальное (B) магнитно-резонансное изображение области гипофиза 12-летнего кобеля боксера с центральным несахарным диабетом (ЦНСД), гипотиреоидизмом и неврологическими симптомами. Видно новообразование в области гипофиза, гипоталамуса и ростральной нижней части свода черепа (стрелки).

Временный или постоянный несахарный диабет часто развивается после транссфеноидальной резекции гипофиза для лечения гипофизарного гиперадренокортицизма у собак. В одном исследовании, в котором оценивалась резекция гипофиза у 127 собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом, у 78% животных развился временный послеоперационный ЦНСД, 47% животных АД отменили через 2 недели после операции, а 31% – через 133 дня (медиана; диапазон 28-1329 дней) (Hanson et al, 2005). У 22% собак, доступных для последующего наблюдения, ЦНСД присутствовал до смерти. В другом исследовании частота постоянного послеоперационного ЦНСД у собак, перенесших транссфеноидальную операцию для лечения синдрома Кушинга, сильно зависела от размера опухоли гипофиза; чем крупнее была опухоль, тем выше была вероятность развития постоянного ЦНСД после операции (Teshima et al, 2011).

Разрушение крупноклеточных нейронов опухолью также может привести к ЦНСД. Однако для того, чтобы появились симптомы несахарного диабета, должно быть разрушено 90% крупноклеточных нейронов. Для развития ЦНСД новообразование должно разрушить значительную часть гипоталамуса, либо располагаться в месте слияния нервных путей ядер у основания гипоталамуса и верхушки ножки гипофиза (Robinson and Verbalis, 2011). Опухоли, ограниченные турецким седлом, не вызывают ЦНСД. К первичным внутричерепным опухолям, приводящим к развитию несахарного диабета у собак и кошек, относятся краниофарингиома, хромофобная аденома гипофиза и хромофобная аденокарцинома гипофиза (рис. 1-9; Neer and Reavis, 1983; Goossens et al 1995; Harb et al 1996). Метастазы опухоли в гипоталамус и гипофиз также могут вызвать ЦНСД. У людей метастатические опухоли чаще всего происходят из легкого или молочной железы (Reeves et al, 1998). У собак описано развитие ЦНСД при метастатическом раке молочной железы, лимфоме, злокачественной меланоме и раке поджелудочной железы, метастазировавших в гипофиз и гипоталамус (Capen and Martin, 1983; Davenport et al, 1986). Метастатические опухоли в качестве причины ЦНСД у кошек пока не описаны.

У людей встречается редкая наследственная форма ЦНСД, наследующаяся по аутосомно-доминантному типу; она встречается с равной частотой у мужчин и женщин, передается от отца к сыну и может быть выражена по-разному у разных людей (Baylis and Robertson, 1981). Полагают, что данное состояние обусловлено дегенеративным изменением крупноклеточных нейронов (Kaplowitz et al, 1982). Хотя ЦНСД достаточно хорошо описан у котят и щенков, свидетельства наследственной природы пока не получены. В одной публикации сообщается о предположительно наследственном ЦНДС у двух щенков афганской борзой из одного помета, рожденных от суки с полиурией и полидипсией «на протяжении всей ее жизни»; ЦНСД у щенков развился в возрасте младше 4 месяцев. Вскрытие этих щенков показало вакуолизированные зоны в нейрогипофизе и гипоталамо-гипофизарных путях срединного возвышения серого бугра, характерные для гипомиелинизации или демиелинизации. Кроме того, мы диагностировали ЦНСД в помете из пяти 8-недельных щенков немецкого короткошерстного пойнтера и трех 7-недельных щенков шнауцера, что дает основания предполагать наследственную природу ЦНСД у этих собак.