Диагноз у собаки, уже получавшей лечение

Иногда клиницист хочет установить, действительно ли у собаки, получающей заместительную терапию тироксином, гипотиреоз. Введение экзогенного тиреоидного гормона, T₄ или T₃, здоровой собаке с нормальной функцией щитовидной железы подавляет секрецию ТСГ гипофизом, вызывает атрофию тиреотропных клеток и, в последующем, атрофию щитовидной железы. После отмены заместительной терапии концентрации T₄ и T₃ в сыворотке могут быть сходны с наблюдаемыми при гипотиреозе, даже у собаки с ранее нормальной функцией щитовидной железы, в течение месяца после отмены лечения (Panciera et al, 1989). Перед тем, как определять базальную концентрацию T₄ в сыворотке, необходимо прекратить заместительную терапию тироксином и дождаться восстановления функции щитовидной железы, чтобы получить достоверные результаты. Время между прекращением заместительной терапии тироксином и получением значимых результатов оценки функции щитовидной железы зависит от длительности лечения, дозы и частоты введения тироксина, а также индивидуальных особенностей. Как общее правило, заместительную терапию тироксином следует прекращать как минимум за 4 недели, но лучше за 6-8 недель, до критической оценки функции щитовидной железы.

Диагноз у щенков

Для диагностики врожденного гипотиреоза используется подход, сходный с описанным ранее. В целом, у собак с врожденным гипотиреозом клинические признаки более очевидны; и если система гипоталамуса-гипофиза-щитовидной железы функциональна, развивается зоб (см. рис. 3-13). Кроме того, концентрации ТСГ в сыворотке собак с врожденным гипотиреозом зависят от его этиологии. У собак с первичной дисфункцией щитовидной железы (т. е. дефектом перехода йода в органическую форму) и ненарушенной системе гипоталамуса-гипофиза-щитовидной железы будет повышена концентрация ТСГ. Однако у собак с врожденным гипотиреозом, причиной которого является дисфункция гипофиза или гипоталамуса, концентрация ТСГ не повышена.

ЛЕЧЕНИЕ

Изначальное лечение выбора независимо от основной причины гипотиреоза заключается во введении синтетического L-T₄ натрия (рис. 3-33, рамка 3-7). Такой же протокол лечения применяется для пробной и окончательной терапии. Лечение L-T₄ натрия сохраняет нормальную регуляцию дейодирования T₄ с образованием T₃, что позволяет физиологическую регуляцию концентрации T₃ в отдельных тканях и снижает риск ятрогенного гипотиреоза. Время полувыведения L-T₄ натрия из плазмы у собак варьирует от 9 до 14 ч и зависит, частично, от дозы и частоты введения: при более высоких дозах и частом введении время полувыведения меньше (Nachreiner et al, 1993; Le Traon, 2007). В одном исследовании среднее (± СО) время полувыведения L-T₄ натрия из сыворотки составило 9,0 ± 5,9 и 14,6 ± 6,3 ч при дозе 22 мкг/кг раз в сутки и при делении дозы на два приема в сутки, соответственно (Nachreiner et al, 1993). При этой дозе среднее время достижения пика концентрации T₄ составило 3,8 ± 2,0 ч после введения L-T₄ натрия. Максимальная и минимальная концентрация T₄ в сыворотке были выше и ниже, соответственно, при введении L-T₄ натрия раз в сутки, чем дважды в сутки. Как результат, при введении раз в сутки концентрации T₄ в течение нескольких часов превышали физиологические, в то время как при разделении дозы они были ближе к физиологическим. Идеальная доза и частота введения L-T₄ натрия варьируют у разных собак в связи с индивидуальными различиями во всасывании T₄ и времени полувыведения из сыворотки. Доза 0,02 мг/кг в сутки раз в 24 ч нормализует концентрацию ТСГ у большинства собак; для постоянной нормализации концентрации T₃ требуются более высокие дозы (0,04 мг/кг раз в 12 ч), однако нет доказательств того, что нормализация T₃ необходима для хорошего клинического ответа. Рекомендованная начальная доза для собак с гипотиреозом, здоровых в остальном – 0,02 мг/кг внутрь раз в 12 ч (0,1 мг/10 фунтов веса; максимальная начальная доза 0,8 мг). Эта доза сходна со средней вычисленной заместительной дозой внутрь (0,018 мг/кг), определенной в исследовании по оценке потребности в T₄ у собак после резекции щитовидной железы (Ferguson and Hoenig, 1997). Доза для лечения собак с гипотиреозом в 10 раз выше, чем для людей, из-за худшего всасывания в ЖКТ и меньшего времени полувыведения T₄ из сыворотки. Некоторые исследователи полагают, что доза L-T₄ натрия лучше коррелирует с площадью поверхности тела, а не весом (Chastain, 1982). Рекомендованная доза L-T₄ натрия при расчете по площади поверхности тела составляет 0,5 мг/², однако авторы предпочитают рассчитывать дозу по массе тела, а не по поверхности. Большинство исследований показало, что у большинства собак наблюдается хороший клинический ответ на введение L-T₄ натрия раз в сутки; однако 20-50% собак, которым начали терапию раз в сутки, требуется коррекция дозы (Le Traon et al, 2009; Dixon et al, 2002). Вначале рекомендуется введение T₄ дважды в сутки, чтобы повысить вероятность положительного ответа на лечения, что особенно важно при пробной терапии. Если клинические признаки исчезли и концентрации T₄ находятся в терапевтическом диапазоне, частоту введения T₄ можно уменьшать до раза в сутки. Окончательную дозу L-T₄ натрия следует откорректировать в зависимости от результатов измерения концентрации T₄ и ТСГ в сыворотке (см. рис. 3-33). У людей дозу титруют в зависимости от концентрации ТСГ, однако у собак это проблематично из-за меньшей чувствительности метода определения ТСГ.

[надписи на рис. 3-33]

*Также можно измерить свободный Т₄ в сыворотке методом равновесного диализа.

†При введении раз в сутки также рекомендуется определение концентрации Т₄ до дачи таблетки.

РИС. 3-33.Алгоритм лечения гипотиреоза собак. ТСГ, тиреостимулирующий гормон, также известный как тиреотропин; T₄, общий тироксин. (Источник: Ettinger SJ, Feldman EC, editors: Textbook of veterinary internal medicine ed 7, St Louis, 2010, Elsevier, p. 1760, с изменениями.)

Взято из согласованных рекомендаций по результатам международного симпозиума по гипотиреозу собак, проводившегося в августе 1996 г, с изменениями (Canine Practice, vol 77,1997).

свТ₄, свободный тироксин; L-Т₄, левотироксин (также известен как L-тироксин), Т₄, тироксин; ТСГ, тиреостимулирующий гормон (также известен как тиреотропин).

Большинство препаратов L-T₄ натрия выпускается в форме таблеток с содержанием действующего вещества от 0,1 до 0,8 мг; кроме того, есть жевательные формы L-T₄ натрия, а также раствор (Leventa Merck Animal Health). Разные торговые марки и лекарственные формы L-T₄ натрия различаются силой действия и биодоступностью. К сожалению, не все доступные препараты непосредственно сравнивались на биоэквивалентность, даже у людей; биологический ответ может различаться в зависимости от препарата и пациента. Кроме того, методы, применяющиеся для установления биоэквивалентности, имеют некоторые ограничения. Одна из проблем заключается в том, что для этого требуется введение доз L-T₄ натрия, превышающих физиологические, добровольцам с нормальной функцией щитовидной железы. Результат оценивается по площади под кривой зависимости концентрации от времени, максимальной концентрации и времени достижения максимальной концентрации, а не по измерению концентрации ТСГ, и поправка на секрецию эндогенного T₄ не требуется (Di Girolamo et al 2008). Управление по контролю продуктов питания и лекарств США (FDA) допускает вариабельность силы действия 80-125%, что может иметь клинические последствия для препарата с узким терапевтическим диапазоном, как L-T₄ натрия. Показано, что у собак с нормальной функцией щитовидной железы относительная биодоступность L-T₄ натрия в виде раствора на 50% выше, чем у таблеток; однако доза, необходимая для нормализации концентрации у собак с гипотиреозом (0,02 мг/кг раз в 24 ч) была сходна с требуемой дозой таблеток (Soloxine, Dan­iels Pharmaceuticals) (Le Traon et al, 2007; 2009; Dixon et al, 2002). В связи с ограничениями исследований биоэквивалентности клиницистам рекомендуется постоянно использовать одну форму L-T₄ натрия; и если потребуется изменить форму, необходимо наблюдать за состоянием животного, чтобы убедиться в правильности дозы нового препарата. На всасывание L-T₄ натрия из ЖКТ влияют многие другие факторы, включая сопутствующие лекарства, пищевые добавки, тип корма и время кормления, сопутствующие заболевания и физиологические условия, такие как возраст и ожирения. Например, у людей употребление пищи во время приема L-T₄ натрия снижает всасывание. Показано, что прием жидких лекарственных форм L-T₄ натрия с кормом уменьшает биодоступность этого препарата в собак (Le Traon et al, 2007). Если возможно, рекомендуется избегать давать препараты L-T₄ натрия с кормом. При контроле эффективности терапии важно не изменять какие-либо из вышеупомянутых переменных. Например, если препарат дается во время кормления, в день исследования необходимо придерживаться такого же протокола.