Дифференциальный диагноз при гиперкортицизме                      

^* Примечание: гиперплазия коры надпочечников обнаруживается не у всех больных: у 60% больных легкой формой БИК и у 30% с заболеванием средней степени тяжести увеличения надпочечников не определяется. У части пациентов с БИК под влиянием длительной стимуляции АКТГ формируются вторичные опухоли надпочечников или аденоматоз.

«Функциональный» гиперкортицизм при пубертатном диспитуитаризме (гипоталамическом синдроме пубертатного периода). Сущность патологии определяется повышением секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников, а также нарушением секреции гонадотропинов. Заболевание развивается в возрасте 12-15 лет, иногда позже. Проявляется равномерным ожирением, трофическими изменениями кожи (гиперкератоз в области локтевых сгибов, на задней поверхности шеи и в местах трения одежды, дизэластоз – узкие розовые стрии на животе, плечах, бедрах), артериальной гипертензией. Возможно ускорение или замедление темпов полового развития. У юношей часто гинекомастия, у девушек - нарушения меструального цикла, нередко формируется поликистоз яичников. У большинства больных выявляются нервно-психические изменения: эмоциональная нестабильность, дисфория, раздражительность, плаксивость, астенический синдром, депрессивные состояния.    

При проведении дифференциального диагноза с болезнью и синдромом Иценко-Кушинга необходимо учитывать ряд клинических и лабораторных признаков (табл. 6). При визуализации гипофиза и надпочечников у больных пубертатным диспитуитаризмом органической патологии не выявляется.  

Таблица 6

Дифференциальный диагноз пубертатного диспитуитаризма,                       болезни и синдрома Иценко-Кушинга

«Функциональный» гиперкортицизм при алкоголизме. У многих людей, длительно злоупотребляющих алкоголем, можно обнаружить проявления гиперфункции надпочечников: багровое лунообразное лицо, перераспределение подкожной клетчатки по кушингоидному типу, атрофию мышц конечностей, стрии и др. Развитие этих симптомов связано со стимулирующим действием алкоголя на надпочечники и с нарушением катаболизма глюкокортикоидов в печени. Прекращение приема алкоголя может вести к уменьшению выраженности гиперкортицизма.    

Лечение. Лечение БИК. В лечении БИК используются хирургические, лучевые и медикаментозные методы лечения (табл. 7).

Таблица 7

Методы лечения БИК

1. Хирургическое удаление аденомы гипофиза. Является методом выбора. Для удаления микроаденом используется трансназально-транссфеноидальный доступ. Макроаденомы удаляются трансфронтально. При успешном удалении аденомы ремиссия заболевания наступает более чем в 70% случаев. При этом, как правило, сохраняется секреция других тропных гормонов гипофиза, а секреция АКТГ нормализуется через 3-6 месяцев после операции. Показанием к транссфеноидальному удалению кортикотрпиномы являются легкие и среднетяжелые формы БИК. При тяжелой форме заболевания одного этого метода недостаточно. После аденомэктомии у части больных развивается транзиторная или постоянная надпочечниковая недостаточность, возможно развитие рецидива гиперкортицизма.

2. Лучевая терапия. В случае отсутствия данных за аденому проводят облучение гипоталамо-гипофизарной области. Применяется два вида дистанционного лучевого воздействия: телегамматерапия (кобальт-60) в суммарной дозе 40-50 Грей (20-25 сеансов) и протонотерапия (облучение гипофиза узкими пучками протонов) в дозе 80-100 Грей. Преимуществом протонотерапии является возможность локального и однократного облучения гипофиза большой дозой, отсутствие повреждения окружающих тканей, возможность повторного (через 6 месяцев и более) облучения при недостаточном эффекте. Эффект от лучевого воздействия развивается медленно, начинается через 3-6 месяцев после окончания курса и достигает максимума через 12 месяцев, иногда через 2 года.

3. Адреналэктомия. Сочетание односторонней тотальной адреналэктомии с облучением гипофиза является наиболее эффективным методом лечения среднетяжелых форм БИК. Начинают с правосторонней адреналэктомии и не позднее чем через 2-3 месяца проводят лучевое лечение. При нерезко выраженном гиперкортицизме можно в начале провести лучевую терапию, при отсутствии эффекта через год или при прогрессирующем течении через 6 месяцев необходимо сделать одностороннюю адреналэктомию. При тяжелой форме заболевания и прогрессировании осложнений как первый этап лечения показана двусторонняя тотальная адреналэктомия с последующей заместительной терапией глюко- и минералокортикоидами.

Накануне операции, во время нее и в первые несколько дней послеоперационного периода необходимо вводить большие дозы глюкокортикоидов (схема приведена в главе 2.1). Это связано с тем, что гипоталамо-гипофизарная система у этих больных в течение длительного времени была угнетена и после удаления надпочечников могут возникнуть явления острой надпочечниковой недостаточности. После двусторонней адреналэктомии заместительная терапия гормонами надпочечников проводится пожизненно.

У некоторых больных возникают рецидивы гиперкортицизма даже после двусторонней адреналэктомии. Это связано с регенерацией надпочечников из оставленных участков или с наличием аберрантной надпочечниковой ткани. Последняя при целенаправленном поиске обнаруживается у 16-32% людей. Добавочные надпочечники могут находиться в любом отделе брюшной полости, чаще в окружающей надпочечник жировой и соединительной ткани и в верхнеполюсных отделах почек. Встречаются они и в области таза, в широкой связке матки, по ходу мочеполовых путей, в стенке влагалища, в гонадах и даже в печени и поджелудочной железе.  

Тяжелым осложнением двусторонней адреналэктомии у пациентов с БИК является синдром Нельсона. Сущность этого синдрома состоит в развитии вторичной аденомы гипофиза и прогрессирующей гиперпигментации на фоне лабильного течения надпочечниковой недостаточности. Для профилактики развития синдрома Нельсона после двусторонней тотальной адреналэктомии в условиях хорошей компенсации надпочечниковой недостаточности необходимо проведение лучевой терапии на область гипофиза, если таковая не была сделана ранее.

4. Медикаментозное лечение. Используют препараты «центрального» действия, блокирующие секрецию АКТГ и блокаторы стероидогенеза, тормозящие синтез глюко- и минералокортикоидов.

§ Блокаторы синтеза АКТГ: агонисты дофамина (Бромкриптин, Парлодел, Бромэргон, Абергин), антагонисты серотонина (Перитол), ГАМК-эргические препараты (Дифенин). Блокаторы данной группы применяют при лечении БИК после лучевой терапии, адреналэктомии и в комбинации с блокаторами стероидогенеза в надпочечниках. Их нельзя назначать до лучевой терапии, так как они снижают чувствительность гипофиза к облучению. Чаще всего используется Парлодел. Лечение начинают с 0,5-1 мг в сутки, постепенно наращивая дозу до лечебной за 10-15 дней. Максимальная доза 7,5-10 мг/сут, поддерживающая – 2,5-5 мг/сут, длительность лечения 6-24 месяцев.

§ Блокаторы стероидогенеза включают аминоглютетимид (Мамомит), а также противогрибковый препарат кетоконазол. Эффективность лечения этими препаратами оценивают по уровню кортизола в крови и его экскреции с мочой (или по экскреции 17-ОКС). Мамомит блокирует начальные этапы стероидогенеза, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Препарат дает достаточно быстрый эффект, однако при его отмене симптомы гиперкортицизма быстро появляются вновь. Поэтому Мамомит целесообразно применять как средство предоперационной подготовки к адреналэктомии, а также в течение 1-2 месяцев до и 5-6 месяцев после лучевой терапии в дозах 0,75-1,5 г в сутки. Учитывая побочные эффекты Мамомита, необходим контроль функций печени, коагулограммы, содержания тромбоцитов в крови.

 Механизм действия кетоконазола связан с ингибированием стероидогенеза на нескольких уровнях, наибольшее значение имеет блокада превращения холестерина в прегненолон. Препарат назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Поскольку кетоконазол гепатотоксичен, в ходе лечения необходим контроль показателей функции печени.

§ «Фармакологическая адреналэктомия». При неэффективности блокаторов стероидогенеза можно использовать адренолитические средства. В России из препаратов данной группы зарегистрирован Митотан. Препарат оказывает цитотоксическое действие на кору надпочечников. Начальная доза 250 мг 4 раза в сутки внутрь, в дальнейшем ее повышают до индивидуально необходимой. Обычно при БИК назначают 3-5 г/сут препарата до нормализации функции надпочечников, затем оставляют поддерживающую дозу (1-2 г/сут) на длительное время (6-12 месяцев). Лечение осуществляют под контролем функции надпочечников (исследуют уровень кортизола в крови или экскрецию 17-ОКС с мочой 1 раз в 10-14 дней).

Лечение синдрома Кушинга. Сводится к удалению опухоли надпочечника. Поскольку функция противоположного надпочечника у больных с кортикостеромой подавлена, в течение нескольких месяцев после операции проводят заместительную терапию глюкокортикоидами. При неоперабельной опухоли назначают Митотан в максимально переносимой дозе (до 24 г/сут) или блокаторы стероидогенеза.

Лечение эктопического синдрома Кушинга. Предпочтительный метод – хирургическое удаление АКТГ-секретирующей опухоли, однако операция не всегда выполнима. Если заболевание выявляют на неоперабельной стадии, можно прибегнуть к адреналэктомии. Возможно использование ингибиторов стероидогенеза.

Симптоматическое лечение гиперкортицизма.

1. Гипотензивная терапия. Препаратами выбора являются содержащие резерпин комбинированные средства (адельфан, трирезид К) в сочетании с верошпироном; возможно присоединение антагонистов кальция,                   b-блокаторов, ингибиторов АПФ.

2. Коррекция гипокалиемии. Назначают препараты калия (панангин, аспаркам) внутрь и внутривенно (глюкозо-инсулино-калиевая смесь) в сочетании с антагонистами альдостерона (верошпирон).

3.  Лечение стероидного диабета. Диета №9 (1800-2000 ккал), пероральные сахароснижающие препараты (Глюренорм, Диабетон, Манинил), в периоперационном периоде и при наличии других показаний – инсулинотерапия.

4. Лечение стероидного остеопороза. Препараты кальция и витамина D₃ (Кальцитриол, Оксидевит, Кальций-Д3-Никомед и др.), анаболические стероиды (Ретаболил), бисфосфонаты (Этидронат, Ксидифон, Фосамакс), фториды (Оссин, Тридин, Кореберон), при выраженном болевом синдроме – препараты кальцитонина (Миакальцик). При компрессионных переломах и деформации позвоночника – ношение корсета.

Прогноз. Зависит от варианта гиперкортицизма, характера его течения, длительности заболевания, возраста больных и адекватности лечения. 5-летняя выживаемость без лечения не превышает 50%. Различают быстро-прогрессирующее и торпидное течение болезни. Первое характеризуется стремительным нарастанием симптомов в течение 3-6 месяцев. Смерть может наступить вследствие тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы, инсульта, инфекций, сепсиса, почечной недостаточности и других осложнений. Подобное течение наблюдается при кортикостероме и у больных с тяжелой формой БИК. Торпидное течение проявляется достаточно медленным (1-10 лет) развитием гиперкортицизма. Оно свойственно БИК легкой и средней тяжести. Известны единичные случаи спонтанной ремиссии заболевания. 

Эффективное лечение приводит к полной ликвидации симптомов гиперкортицизма. Вместе с тем при длительном и тяжелом течении болезни даже после нормализации функции надпочечников могут сохраняться необратимые изменения в сердечно-сосудистой системе, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, эмоциональные и психические расстройства. Возможно развитие рецидивов гиперкортицизма. Поэтому все пролеченные больные должны оставаться под длительным (вероятно, пожизненным) наблюдением эндокринолога.