Клинические проявления вирильной формы дефицита 21-гидроксилазы

Диагностика.

§ Клинический осмотр. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющих опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма.

§ Гормональная диагностика.Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. Содержание                          17-гидроксипрогестерона при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17-гидрокси-прогестерона в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень гормона несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных, детей, перенесших тяжелую родовую травму, у рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень                17-гидроксипрогестерона может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется повторное определение уровня гормона (2-3-4 раза с интервалом 5 - 7 дней). Снижение уровня 17-гидроксипрогестерона в динамике позволяет исключить                     21-гидроксилазную недостаточность. В настоящее время определение уровня 17-гидроксипрогестерона проводится всем новорожденным (см. следующий раздел).

§ Мониторинг уровня электролитов в крови. Всем детям, имеющим аномальное строение гениталий, при отсутствии пальпируемых тестикулов необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови. Нарастание уровня калия и снижение уровня натрия, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа. Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови. При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным необходимо проводить определение               17-гидроксипрогестерона.

§ Топическая диагностика. Проводится УЗИ органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко - о истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита.

§ Кариотипирование. У всех новорожденных с неправильным строением наружних гениталий необходимо выполнить кариотипирование. Выявление карнотита 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилазной недостаточности.

§ Молекулярно-генетический анализ.Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом                               21-гидроксилазы показано проведение молекулярно-генетического анализа гена 21-гидроксилазы (CYP21). Мутации этого гена, приводящие к развитию классической формы ВДКН, приводят к резкому снижению активности фермента (менее 2%). У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная цепная реакция. Исследование мутаций в гене CYP21 позволяет провести дифференциальный диагноз между дефицитом               21-гидроксилазы и дефицитом 11β-гидроксилазы - гипертонической формой ВДКН, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17-гидроксипрогестерона. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.

 Скрининг ВДКН у новорожденных.

§ Клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т. к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. С 2006 года скрининг на ВДКН организован в Российской Федерации.

§ 1-й этап – родильный дом. Образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения                                       (у недоношенного - на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, фенилкетонурию, галактоземию и муковисцидоз.

§ 2-й этап – лаборатория.Выполняется исследование уровня 17-гидрокси-прогестерона флюороиммунометрическим методом с помощью стандартных наборов, проводится выборка положительных результатов и повторно тестируются сомнительные результаты. У доношенных новорожденных положительным считается результат определения 17-гидроксипрогестерона более 90 нмоль/л (ВДКН), отрицательным – менее 30 нмоль/л (ребенок здоров), сомнительным – 30-90 нмоль/л. У недоношенных нормальным уровнем 17-гидроксипрогестерона считается <60 нмоль/л, диагностически значимым >100 нмоль/л. У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 недели) результат следует считать положительным при уровне гормона >150 нмоль/л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок и провести повторное взятие и тестирование образца крови. При снижении уровня 17-гидрокси-прогестерона - диагноз не подтвержден. Следует помнить, что ложноположительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, на фоне в/в трансфузии, с гипербилирубинемией, ложноотрицательные результаты - у детей, матери которых (и/или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном. Информация о всех положительных результатах скрининга должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он может еще находиться.                         

§ 3-этап – поликлиника или стационар по месту жительства. В случае получения положительного результата, ребенок немедленно вызывается для обследования, начать которое необходимо не позднее 14-го дня жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования 17-гидроксипрогестерона, калия, натрия. При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание у детей обоего пола лечение назначается немедленно. При отсутствии симптомов лечение не начинают до получения результатов анализов. При получении повышенных результатов 17-гидроксипрогестерона диагноз подтверждается, назначают глюкортикоиды (Кортеф). Если одновременно выявляется повышение уровня калия, снижение натрия дополнительно назначают минерало-кортикоиды (Кортинефф). Учитывая значительный процент ложно-положительных результатов, особенно у недоношенных, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.

Пренатальная диагностика. Определение концентрации 17-гидрокси-прогестерона и андростендиона в пробах околоплодных вод, генотипирование аллелей HLA и молекулярно-генетический анализ ДНК клеток околоплодных вод позволяют поставить диагноз ВДКН на 15-17-й неделе беременности.

Дифференциальный диагноз.

§ Дифференциальный диагноз при вирильной форме ВДКН. Заболевания, с которыми наиболее часто приходиться дифференцировать вирильную форму ВДКН, представлены в табл. 11. Наиболее труден дифференциальный диагноз у новорожденных и детей первого года жизни. В этот период ВДКН следует отличать от других врожденных нарушений половой дифференцировки. Большое значение при этом имеют гормональные исследования, определение полового хроматина, кариотипирование. По показаниям проводится УЗИ, рентгеноконтрастное исследование половых путей, диагностическая лапаротомия и гистологическое исследование половых желез.

У детей старше года требуется исключать другие причины преждевременного полового развития (ППР). При этом следует обращать внимание на свойственную ВДКН дисграмоничность полового развития: у мальчиков отсутствует увеличение яичек, у девочек не наблюдается роста молочных желез и менархе. Для ВДКН наиболее характерным является повышение уровня 17-гидроксипрогестерона, для андроген-продуцирующей опухоли надпочечников – ДГЭА, для андроген-продуцирующей опухоли яичников – тестостерона. Необходима визуализация надпочечников и яичников (УЗИ, КТ, МРТ). При обнаружении пубертатного уровня гонадотропинов (истинное ППР) показана МРТ головного мозга.

В пубертатном периоде у девочек необходимо исключать другие варианты яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении, прежде всего поликистоз яичников. При этом необходимо учитывать, что физическое и половое развитие при поликистозе яичников до пубертата не нарушено, гирсутизм и увеличение клитора появляются с наступлением менструаций. Содержание 17-КС и ДГЭА при поликистозе в норме или незначительно повышено, проба с дексаметазоном отрицательная. Следует помнить о возможности развития поликистоза яичников при ВДКН.

§ Дифференциальный диагноз при сольтеряющей форме. Необходимо дифференцировать с пилоспазмом и пилоростенозом. Общими клиническими симптомами этих заболеваний являются частая рвота, дегидратация, похудание. Следует помнить, что рвота при пилоростенозе возникает только после приема пищи, в то время как при сольтеряющем синдроме она обычно не связана с едой. Пилоростенозу и пилороспазму часто сопутствуют запоры, тогда как при сольтеряющем синдроме вскоре после рвоты, особенно многократной, часто появляется жидкий стул. Для сольтеряющего синдрома патогномонично сочетание гиперкалиемии с гипонатриемией и гипохлоремией, тогда как при пилоростенозе уменьшено содержание всех этих электролитов. В пользу диагноза ВДКН свидетельствует вирилизация наружных гениталий. В сомнительных случаях помогает рентгеноскопия желудка с контрастным веществом.

Очень редко у детей грудного возраста встречается семейная форма надпочечниковой недостаточности, которая у мальчиков имеет сходные симптомы с ВДКН. Для дифференциальной диагностики определяют содержание 17-гидроксипрогестерона и андрогенов, которые у детей с врожденной ХНН находятся в пределах нормы или понижены. 

Таблица 11