Общая характеристика пренатальной патологии

ДЕПАРТАМЕНТ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ

ХАНТЫ-МАНСИЙСКОГО АВТОНОМНОГО ОКРУГА – ЮГРЫ

_________________

ГОУ ВПО «СУРГУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ХАНТЫ-МАНСИЙСКОГО АВТОНОМНОГГО ОКРУГА – ЮГРЫ

Кафедра общей патологии

ПАТОЛОГИЯ ПРЕНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

Учебное пособие

Автор-составитель Л.А. Наумова

 

 

Сургут

Издательский центр СурГУ

 

 

УДК 618.33-091(075.8)

ББК 57.16я73

П 206

 

Печатается по решению

Редакционно-издательского совета СурГУ

 

Рецензенты:

профессор кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Росздрава д.м.н.

А.В. Лепилов;

доцент кафедры акушерства и гинекологии медицинского института ГОУ ВПО СурГУ ХМАО-Югры к.м.н. А.Э. Каспарова

 

 

П 206 Патология пренатального периода: учеб. пособие/

Автор-составитель Л.А. Наумова; Сургут. Гос. Ун-т ХМАО-Югры.

– Сургут: ИЦ СурГУ, 2011. - 81 с.

 

Пособие соответствует Государственному образовательному стандарту дисциплины «Патологическая анатомия», раздел «Общая патология».

Рассмотрены особенности патологии пренатального периода, периода прогенеза (генные и хромосомные болезни), а также кратко этапы эмбриогенеза. Основное внимание уделено вопросам пато- и морфогенеза патологии пренатального периода с учетом рассмотрения ряда вопросов в следующем руководстве «Перинатальная патология».

Предназначено для студентов 3 курса медицинского института, изучающих патологическую анатомию, также может быть полезным для врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов, обучающихся по специальности «патологическая анатомия».

 

 

УДК618.33-091(075.8)

ББК 57.16я73

 

© Наумова Л.А., составление, 2011

© ГОУ ВПО «Сургутский государственный

университет ХМАО-Югры», 2011

Оглавление

 

Введение................................................................................................. 4

Общая характеристика патологии пренатального периода.............. 13

Глава 1. Гаметопатии............................................................................ 15

1.1. Генные болезни................................................................ 17

1.2. Хромосомные болезни..................................................... 40

Глава 2. Бластопатии............................................................................ 46

2.1. Нарушения имплантации................................................ 47

2.2. Нарушения развития эмбрио- и трофобласта

в бластоцисте........................................................................... 53

2.3. Двойниковые пороки развития (патология

многоплодной беременности)................................................. 54

Глава 3. Эмбриопатии............................................................................ 56

3.1. Общая характеристика врожденных пороков

развития ...................................................................... 56

3.2. Патогенез врождённых пороков развития...................... 61

3.3. Важнейшие пороки развития........................................... 63

Глава 4. Фетопатии.............................................................................. 71

4.1. Общая характеристика патологии плодного

периода.............................................................................. 71

4.2. Инфекционные фетопатии...................................................... 72

4.3. Неинфекционные фетопатии........................................... 77

 

Введение

Приступая к изучению темы «Пренатальная патология», вспомним ряд общих понятий из курса биологии и гистологии, в частности, что такое онто- и филогенез, из каких этапов состоит период эмбрионального развития и какие механизмы определяют развитие зародыша.

Онтогенез – процесс индивидуального развития организма от момента его зарождения до смерти. Термин был введен известным немецким ученым Э. Геккелем, сформулировавшим основной биологический закон - онтогенез есть краткое и сжатое повторение филогенеза – процесса исторического развития органического мира (отдельных типов, классов, отрядов, семейств, родов и видов живых организмов).

В основе онтогенеза лежит цепь последовательных биохимических, структурных и физиологических изменений, специфичных для каждого из периодов индивидуального развития организма. В соответствии с этими изменениями, онтогенез принято делить на эмбриональный (зародышевый, или пренатальный) и постэмбриональный (послезародышевый, или постнатальный) периоды. Первый охватывает время от оплодотворения до рождения, второй – от рождения до смерти.

Организмы, размножающиеся половым путем, зарождаются в момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом, в результате чего образуется зародыш. Период развития последнего называют периодом киматогенеза (от греч. кyema - зародыш), а предзародышевую стадию онтогенеза, соответствующую формированию яйцеклеток и сперматозоидов и во многом определяющую последующее развитие зародыша, называют периодом прогенеза.

В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) образуется скопление бластомеров - морула. Примерно на стадии 58 бластомеров внутри морулы появляется жидкость, образуется полость (бластоцель) и зародыш превращается в бластоцисту, в которой различают наружный слой клеток - трофобласт и внутреннюю клеточную массу - зародышевый узелок, или эмбриобласт (рис.1, 2). Позднее из трофобласта развиваются плацента, амнион и хорион, а из эмбриобласта – сам зародыш и некоторые внезародышевые органы.

На 6 - 7-е сутки после оплодотворения зародыш готов к имплантации (рис. 3) - погружению в эндометрий. Лучистая оболочка при этом разрушается. Клетки трофобласта, вступив в контакт с материнскими тканями, быстро размножаются, разрушают эндометрий и образуют два слоя: внутренний, или цитотрофобласт, сохраняющий клеточное строение, и наружный - синцитиотрофобласт, представляющий собой синцитий.

На 7 - 8 сутки начинается гаструляция – период не только размножения, но и роста, перемещения и дифференцировки отдельных клеток и клеточных пластов с формированием зародышевых листков и зачатков органов.

 

Рис. 2. Дробление зиготы человека (по Б. Пэттену, 1959). А - два бластомера; Б - три бластомера; В - четыре бластомера; Г - морула; Д - разрез морулы; Е, Ж - разрез ранней и поздней бластоцисты: 1 - эмбриобласт, 2 - трофобласт, 3 – бластоцель.

Одновременно с разделением трофобласта на два слоя происходит уплощение зародышевого узелка и превращение его в двухслойный зародышевый диск, состоящий из эпибласта (слой цилиндрических клеток) и гипобласта (слой плоских клеток, обращенный к бластоцелю).

 

Клетки гипобласта, или первичная энтодерма пролиферируют, выстилают внутреннюю поверхность трофобласта и формируют первичный желточный мешок (рис. 3). Верхний клеточный слой зародышевого диска, или эпибласт является источником будущей эктодермы, мезодермы и вторичной (зародышевой) энтодермы (рис. 4).

 

 

На 3-й неделе (с 14-15 дня) перемещение клеток эпибласта ведет к формированию первичной полоски, которая намечает передне-заднюю ось зародыша. На переднем конце первичной полоски формируется округлое утолщение – первичный узелок (см. рис. 4).

Миграция клеток эпибласта через первичный узелок и полоску приводит к формированию хорды, которая служит основой для развития осевого скелета и определяет место будущего позвоночника, а также функционирует как индуктор раннего эмбриогенеза, в частности, индуцирует утолщение вышележащей эктодермы и образование нервной пластинки - будущей центральной нервной системы.

К концу 3-й недели по бокам от хорды и нервной трубки в средней части зародыша появляются сегменты спинной мезодермы - сомиты. К концу 4-й недели они распространяются к головному и хвостовому концам, достигая в количестве примерно 40 пар. К этому же времени относится начало формирования первичной кишки, закладок сердца и сосудистой сети желточного мешка (рис. 5).

В течение 4-й недели происходит формирование зародыша в виде вытянутого в длину и изогнутого тела, приподнятого и отсеченного туловищными складками от желточного мешка; закладываются все сомиты, четыре пары жаберных дуг, сердечная трубка, почки конечностей, средняя кишка, а также «карманы» передней и задней кишки.

В следующие четыре недели эмбрионального развития закладываются все основные органы. Нарушение процесса развития в этот период ведет к наиболее грубым и множественным врожденным порокам развития.

 

Внезародышевые провизорные органы у человека образуются очень рано - начало развития хориона и амниона приходится на 7 - 8-е сутки, т.е. совпадает с началом имплантации (рис. 6, 7).

 

 

Хорион возникает из трофобласта, который уже разделился на цитотрофобласт и синцитиотрофобласт. Последний под влиянием контакта со слизистой матки разрастается и разрушает ее. К концу 2-й недели образуются первичные ворсинки хориона в виде скопления эпителиальных клеток цитотрофобласта. В начале 3-й недели в них врастает мезодермальная мезенхима и возникают вторичные ворсинки, а когда к концу 3-й недели внутри соединительнотканной сердцевины появляются кровеносные сосуды, их называют третичными ворсинками. Область, где тесно прилежат ткани хориона и слизистая матки, называют плацентой.

	В

 

Сосуды материнской части плаценты утрачивают свою непрерывность и ворсинки хориона фактически омываются кровью и лимфой материнского организма (гемохориальная плацента). По мере развития беременности ворсинки увеличиваются в размерах, разветвляются, но кровь плода с самого начала и до конца изолирована от материнской крови плацентарным барьером. Плацентарный барьер состоит из трофобласта, соединительной ткани и эндотелия сосудов плода. Этот барьер проницаем для воды, электролитов, питательных веществ и продуктов диссимиляции, а также для антигенов эритроцитов плода и антител материнского организма, токсических веществ и гормонов.

С 9-х суток внезародышевая мезодерма формирует слои, прилегаю­щие к трофобласту - изнутри, к амниотическому и желточ­ному пузырькам - снаружи, а также клеточный тяж (ам-ниотическая ножка) между пузырьками и трофобластом (см. рис. 9, 10). Как только к уже имеющимся эпителиаль­ным слоям пузырьков добавляется соединительноткан­ный (мезодермальный) слой, образуются полноценные внезародышевые органы - желточный мешок и амнион.

Аллантоис у зародыша человека возникает в виде кармана вентральной стенки задней кишки, его энтодермальная полость остается рудиментарной структурой, но в стенках развивается обильная сеть сосудов, соединяющаяся с главными кровеносными сосудами зародыша. Мезодерма аллантоиса соединяется с мезодермой хориона, отдавая в него кровеносные сосуды.

В основе эмбрионального развития лежат взаимосвязанные между собой процессы дифференцировки, или формирования биохимических, морфологических и функциональных особенностей клеток; детерминации, или выбора конкретного пути развития клетки с сужением дифференцировочных потенций (такое ограничение называется коммитированием) и морфогенеза – формирования структур с их пространственной организацией.

Морфогенез, в свою очередь, базируется на таких процессах, как пролиферация (увеличение количества клеток), межклеточные взаимодействия, индукция, направленная миграция и гибель клеток путем апоптоза.

Процесс морфогенеза находится под контролем гомеозисных генов (в геноме млекопитающих 38 гомеозисных генов, сгруппированных в 4 комплекса, расположенных в четырех разных хромосомах – 2, 7, 12 и 17). Постоянная активность гомеозисных генов определяет в клетке память о позиционной информации. Клетка достигает дифференцировочного состояния только при условии своевременного получения последовательных сигналов о позиционной информации. Зона, в пределах которой эффективно действуют сигналы позиционной информации, называется морфогенетическим полем.

С начала дробления зиготы и до стадии морулы бластомеры тотипотентны, но это свойство исчезает уже на стадии бластоцисты. На этом этапе новым фактором, определяющим дифференцировку, становится формирование межклеточных контактов, и все большее влияние на дифференцировочную экспрессию оказывают внешние факторы.

На стадии зачатковой дифференцировки (формирование отличающихся друг от друга зародышевых листков (экто-, энто- и мезодермы) и осевого комплекса зачатков органов (хорда, нервная трубка, кишечная трубка), когда закладываются основы для органо- и гистогенеза, поскольку клеточный материал каждого зародышевого листка становится детерминированным в направлении образования совершенно определенного (см. рис. 6), хотя все еще широкого круга тканевых производных, более тесными становятся морфологические связи между клетками. Возрастет и совершенствуется интеграция клеток и их комплексов в целостный организм с единым обменом веществ.

Механизмы тканевой дифференцировки принципиально не отличаются от таковых при зачатковой дифференцировке, основную роль продолжают играть индукционные взаимодействия (вторичная эмбриональная индукция). Наиболее хорошо изученными примерами вторичной индукции являются взаимодействия эпителиальных слоев с прилежащими мезенхимальными клетками (прототип эпителио-стромальных взаимодействий), например, развитие зачатка мочеточника и почечных канальцев, дифференцировка эпителия роговицы, зависящая от индуктивного влияния коллагена капсулы хрусталика.

Индукция, как влияние клеточного микроокружения, складывается из влияния различных цитокинов, включая факторы роста, уровеня рН, концентрации О₂ и питательных веществ, позднее - гормонов, медиаторов и обусловливает экспрессию генов, компетентных к реагированию на данные факторы. Таким образом, последовательность появления и развития различных признаков организма человека происходит под контролем генетического аппарата, а онтогенез является процессом реализации полученной от родителей наследственной информации в конкретных условиях окружающей среды, которая оказывает разнообразные воздействия на активность генов.

Изучение генетической программы онтогенеза в значительной степени помогло выявлению причин, а также разработке методов лечения заболеваний, связанных с нарушением деятельности генетического аппарата. Знание особенностей течения таких заболеваний, причин их появления повышает шанс на излечивание и необходимо для медико-генетического консультирования при планировании семьи, поскольку выявление носительства генов, обусловливающих развитие той или иной болезни, позволяет врачу дать рекомендации о степени риска передачи таких генов потомству.

Цель изучения темы «Пренатальная патология» – это знание причин и механизмов развития патологии пренатального периода, морфологических проявлений основных ее видов, исходов и характера вероятных осложнений для организма.

Общая характеристика пренатальной патологии

Понятие «пренатальная (антенатальная) патология» включает в себя все патологические процессы и состояния человеческого зародыша, возникшие в период от оплодотворения до рождения ребенка, а также в период прогенеза, соответствующий формированию яйцеклеток и сперматозоидов и во многом определяющий последующее развитие зародыша.

Период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет — гаметопатии.

Период киматогенеза однозначен пренатальному периоду и соответствует времени от оплодотворения до родов, включающему бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности, в который происходит дробление яйца, заканчивающееся образованием эмбриобласта и трофобласта; эмбриогенез - период с 16 дня по 75 день внутриутробного развития, когда идет основной органогенез и образуется амнион и хорион; фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, в котором происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а затем рождение плода. К концу раннего фетального периода незрелый плод приобретает жизнеспособность. Поздний фетальный период завершается созреванием плода с одновременным старением плаценты (рис. 8).

Так как пренатальная патология формируется в период с момента зачатия до родов, а также определяется патологией гамет, ее структура имеет вид пирамиды, основание которой (первый триместр) определяется всем многообразием генных, хромосомных, иммунных, эндокринных и инфекционных патологических процессов, потенциально несущих угрозу (в том числе смертельную) для эмбриона, которая реализуется в соответствии с тяжестью преморбидных факторов и индивидуальными особенностями эмбриогенеза.

Во втором триместре после первичного биологического отбора остаются компенсированные проявления исходной патологии с высоким риском присоединения новой патологии, в частности, инфицирования плода и плодных оболочек с угрозой развития поздних самопроизвольных выкидышей.

В третьем триместре беременности сузившийся диапазон этиологических факторов развития патологических процессов у плода дополняется опасностью хронической фето-плацентарной недостаточности с формированием дисциркуляторно-дисметаболической патологии.

 

Таким образом (см. рис. 8), патология плода, потенциально закладывающаяся уже в период прогенеза (гаметопатии), шлейфом проходит через все последующие периоды внутриутробного развития и к финалу (рождению) может характеризоваться своеобразным суммированием патологических состояний и процессов. Отсюда, а также с учетом многофакторности патологических влияний сложность изложения патологии строго в рамках отдельных периодов эмбрионального развития. Так, наследственные (генные) нарушения рассматриваются в разделе «гаметопатии», но они же определяют формирование врожденных пороков развития, которые структурно реализуются в период эмбриогенеза, а также некоторых фетопатий (например, фетальный муковисцидоз); хромосомные аберрации также могут возникать как в период прогенеза, так и на начальных этапах дробления зиготы (период бластогенеза) и т.д.

Так как развитие зародыша в значительной степени определяется состоянием половых клеток и, прежде всего, генными мутациями, возникшими de novo в период созревания половых клеток или унаследованными от более отдаленных предков пробанда, логично начать изучение патологии пренатального периода с наследственных заболеваний, входящих по нашей схеме в раздел «гаметопатии».

 

Глава 1. Гаметопатии

Понятие “гаметопатии” охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие в период от их созревания (ово- и сперматогенез) до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями, возникшими de novo в период созревания половых клеток родителей ребенка (спорадические мутации) или унаследованными от более отдаленных предков (унаследованные мутации). Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия, спонтанных абортов и выкидышей. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником наследственных пороков развития или заболеваний.

Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом и две половые хромосомы. По одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя. Половые хромосомы - это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин. Генетический пол может быть установлен при исследовании кариотипа – набора хромосом индивидуума (этот метод является наиболее точным) или при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них инактивируется и конденсируется на ядерной мембране, образуя тельце Барра. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы, что имеет место у нормального мужчины (XY) или при синдроме Тернера (ХО) у женщин. Тельца Барра определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскоба с буккальной слизистой оболочки. Y хромосому можно выявить в интерфазном ядре путем ее флуоресценции в ультрафиолетовом свете после предварительной окраски квинакрином (один из способов определения генетического пола).

Митоз - процесс деления соматических клеток. В течение всей жизни человека соматические клетки сохраняют диплоидный набор хромосом. В половых клетках - гаплоидный набор хромосом (23 хромосомы), образовавшийся после первого мейотического деления.

Мутации - изменения в структуре генов и хромосом. Изменения числа и структуры хромосом - хромосомные мутации, изменения в структуре гена - генные мутации. Мутации могут возникать вследствие случайных ошибок при делении клеток (спонтанные мутации) или под действием физических и химических факторов (индуцированные мутации).

Генные мутации классифицируют в зависимости от характера изменения последовательности нуклеотидов (делеции, инсерции, замена нуклеотидов). Наибольшее клиническое значение имеют мутации, возникающие в кодирующих последовательностях - экзонах. Однако при ряде наследственных болезней известны мутации в интронах – некодирующих последовательностях первичной молекулы РНК. Например, муковисцидоз может быть обусловлен мутациями в экзонах, сайтах сплайсинга, интронах.

Таким образом, этиология наследственных болезней связана с хромосомными, геномными и генными мутациями. Проявления патологического действия мутаций практически не зависят от окружающей среды. Повреждения генома разной степени встречают­ся примерно у 1,5% всех новорожденных и вно­сят существенный вклад в показатели перина­тальной патологии, ранней инвалидизации и смертности. Одни наследственные заболевания проявляются в детском возрасте, другие - в зрелом и даже пожилом.

Болезни с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальные заболевания (сахарный диабет, бронхиальная астма, подагра, атеросклероз, гипертоническая болезнь и др.) в равной степени связаны как с мутациями, так и с факторами внешней среды. При ненаследственных заболеваниях (инфекционные болезни, ожоги, травмы) особенности их клинических проявлений, течения и осложнений также во многом зависят от генетической конституции индивидуума.

Врождённые заболевания существуют уже при рождении ребёнка, но только около половины из них - наследственные. Таким образом, термины «наследственные болезни» и «врождённые болезни» не идентичны. Кроме наследственных, врождённые болезни могут быть вызваны ненаследственными причинами (врожденные инфекции, действие внешних факторов, вызывающих пороки развития).

Термин «семейные болезни» - также не является синонимом понятия «наследственные болезни» и говорит лишь о том, что заболевание диагностируется среди членов одной семьи. Семейная болезнь может быть наследственной или обусловленной влиянием на членов семьи одинаковых вредных факторов (неправильное питание, одна и та же вредная профессия, проживание в одних и тех же неблагоприятных условиях и т.д.).

 

Генные болезни

Генные болезни– болезни, обусловленные мутациями в структуре самих генов или в их регуляторных областях, приводящими к нарушению функции (экспрессии) генов и, как следствие - к появлению аномальных генопродуктов (бел­ков) или к полной блокаде их синтеза.

Наследование мутаций происходит по правилам, впервые описанным Г. Менделем, и характеризуется различными типами: аутосомно-доминантным (мутантный ген передается от одного из родителей, который страдает аналогичным заболеванием), аутосомно-рецессивным (мутантный ген унаследован от отца и матери, которые могут быть здоровы), Х-сцепленным доминантным и рецессивным, Y-сцепленным и митохондриальным. Митохондриальные заболевания наследуется исключительно по материнской линии, так как митохондрии передаются зародышу только через цитоплазму овоцита.

К настоящему времени на хромосомах человека картировано более 1000 генов, мута­ции которых ведут к различным генным болезням. Более половины из них клонированы, т. е. выделены в чистом виде и детально охарактеризованы мето­дами ДНК-анализа (табл.1). Для каждого из этих ге­нов описаны многочисленные мутации, собствен­но и являющиеся молекулярной основой генных болезней, и многочисленные полиморфные сайты как внутригенной локализации, так и лежащие в непо­средственной близости от самого гена.

Нали­чие идентифицируемых мутаций, в частности мажорных, т.е. встречающихся особенно часто в определенных популяциях, и полиморфных сайтов, легко узнаваемых стандартными молеку­лярными методами анализа (полимеразная цеп­ная реакция, эндонуклеазная рестрикция, элект­рофорез, блот-гибридизация и др.), открыва­ет широкие возможности для ранней, в том числе и пренатальной, а также для досимптоматической диагностики таких заболеваний.

Таблица 1