Важнейшие наследственные заболевания

Большинство аутосомно-доминантных заболеваний не являются смертельными, больные доживают до взрослого возраста и могут передавать аномальный ген потомству. Могут наблюдаться спорадические (несемейные) случаи генных заболеваний в результате новых мутаций. Характеристиками многих аутосомных болезней являются вариация частоты, с которой аномальный ген проявляет себя клинически в виде болезни (пенетрантность) и степень выраженности этих клинических проявлений у различных индивидуумов (экспрессивность).

Многие гены влияют на формирование нескольких признаков (плейотропия), поэтому при мутации какого-либо гена часто наблюдают поражение многих органов. Например, мутация гена HGD (3q21-q23) при алкаптонурии приводит к отсутствию оксидазы гомогентизиновой кислоты и увеличению содержания последней в тканях различных органов (синевато-серая окраска склер и кожи, накопление кислоты в хрящах с развитием тяжёлой артропатии) и выделению с мочой, которая становится тёмной. Нейродегенеративное заболевание «болезнь Кенне­ди» и синдром тестикулярной феминизации воз­никают при разных мутациях одного и того же гена - гена адренорецепторов. Напротив, мутации разных генов могут проявляться одинаковой клинической картиной. Известно около 80 локусов изолированной тугоухости с разными типами наследования. Аутосомно-рецессивная тугоухость обычно проявляется тяжёлой степенью потери слуха с рождения ребёнка (полная детская глухота) и может быть обусловлена мутациями более чем в 30 локусах, многие из которых уже картированы и клонированы.

Мутация гена приводит к количественным (отсутствие синтеза, его избыток или недостаток) и качественным (синтез аномальной полипептидной цепи) нарушениям синтеза полипептидов. Мутации могут затрагивать гены, ответственные за синтез структурных, транспортных, эмбриональных белков и ферментов. Патогенез болезни определяется характером нарушений гена при мутации и зависит от того, контроль какого продукта осуществляет данный ген.

Классификация генных болезней затруднена в связи с многообразием уже известных и быстрым появлением новых нозологиче­ских форм; отсутствием сведений о пер­вичном биохимическом дефекте почти при 90% генных болезней; многообразием клинических проявлений раз­личных мутаций одного и того же гена.

В зависимости от нарушенного в результате мутации первичного продукта гена выделяют следующие группы генных болезней.

1. Нарушение функций ферментных систем (ферментопатии). Количественный или качественный дефект фермента может вызвать накопление первичного субстрата или промежуточных субстанций, уменьшение количества конечного продукта, усиленное образование продуктов побочных путей метаболизма. В группу наследственных ферментопатий входят лизосомные болезни, гликогенозы, синдромы мальабсорбции, фенилкетонурия и др. заболевания.

2. Болезни, связанные с мутациями генов, участвующих в образовании структурных белков - синдромы Марфана, Элерса–Данлоса, несовершенный остеогенез.

3. Болезни, обусловленные патологией транспортных белков - например, серповидно-клеточная анемия.

4. Патология рецепторов лежит в основе семейной гиперхолестеринемии, витамин-D-резистентного рахита и других болезней.

5. Заболевания, обусловленные нарушениями транспорта электролитов через мембранные ионные каналы - наследственные аритмии, муковисцидоз.

6. Мутации генов морфогенетического контроля приводят к многообразным врождённым порокам развития. В процессе внутриутробного развития дифференцировка клеток, а затем органогенез происходят путём смены активации и выключения определённых генов в строго ограниченные промежутки времени. При мутации гена морфогенетического контроля нарушается дифференцировка клеток.

Таким образом, наследственные заболевания классифицируют по типу наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный и рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный типы) или в зависимости от нарушенного в результате мутации первичного продукта гена (группы перечислены выше).

Рассмотрим клинико-морфологические проявления некоторых наследственных заболеваний.

Ферментопатии.

Болезни накопления.Основная часть болезней накопления связана с нарушением ферментативной активности лизосом, что приводит к отложению продуктов нарушенного обмена в лизосомах, а позднее – в цитоплазме клеток и внеклеточно. Лизосомные болезни накопления классифицируют по химической структуре веществ, накапливаемых при дефекте того или иного фермента. Клинико-морфологические проявления болезни зависят от характера биохимического дефекта и преобладающего поражения органов, клетки которых участвуют в метаболизме данного вещества (табл. 2).

Болезнь Тея–Сакса -самая частая форма ганглиозидозов GM₂, обусловленная мутацией в локусе α-субъединицы гексозаминидазы, что приводит к тяжёлой недостаточности фермента и накоплению GM₂ повсеместно (в сердце, печени, селезёнке и др.). Часто встречают у евреев-ашкенази, частота носительства составляет у них 1:30, тип наследования – аутосомно-рецессивный.

Таблица 2