II. Генно- инженерные билологические препараты

Препаратами первого ряда для лечения больных псориатическим артритом являются блокаторы ФНО-α.

Показания к применению ингибиторов ФНО-α:

1. Отсутствие эффекта от терапии БПВП, в комбинации или раздельно, в адекватных терапевтических дозах;

2. Постоянная высокая активность заболевания (число болезненных суставов более трех, число припухших суставов более трех, дактилит считают за один сустав);

3. Острый дактилит;

4. Генерализованная энтезопатия;

5. Псориатический спондилит изолированный или в сочетании в сочетании периферическим артритом.

В России для лечения псориатического артрита зарегистрированы 3 биологических агента: инфликсимаб и адалимумаб, этанерцепт. Блокатор рецепторов к ФНО-α показал себя менее эффективным по сравнению с моноклональными антителами к ФНО-α.

Пациентам с «потерей» эффекта на один из ингибиторов ФНО-α должен рекомендоваться другой ингибитор ФНО-α.

Последовательность назначения основных групп препаратов при псориатическом артрите.

1. Периферический артрит:

· НПВП;

· БПВП;

· Внустрисуставное введение глюкокортикоидов;

· Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб).

2. Псориаз кожи и ногтей:

· Стероидные мази;

· ПУВА-терапия;

· Системное применение метотрексата;

· Системное применение циклоспорина;

· Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб).

3. Псориатический спондилоартрит:

· НПВП;

· Введение глюкокортикоидов в крестцово-подвздошные сочленения (в редких случаях, с большой осторожностью);

· Пульс-терапия глюкокортикоидами;

· Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб).

4. Дактилит:

· НПВП;

· Внутрисуставное или периартикулярное введение глюкокортикоидов;

· Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб).

5. Энтезит:

· НПВП;

· Периартикулярное введение глюкокортикоидов;

· Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб).

Немедикаметозное лечение

1. Хирургическое лечение.Хирургическое лечение показанопри деструктивном поражении крупных опорных суставов (коленные и тазобедренные), суставов кистей и стоп с выраженными функциональными нарушениями. Выполняется эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов, а также реконструктивные операции на кистях и стопах. Упорные артриты коленных суставов являются показанием к артроскопической или хирургической синовэктомии;

2. Лечебная гимнастика;

3. Санаторно-курортное лечение с использованием сероводородных и радоновых ванн (при невысокой активности), климатотерапия в районе Черного или Мертвого морей;

4. Лечение кожного псориаза у дерматолога (местное назначение стероидных мазей, фототерапии, фотохимиотерапии и др.)

РЕАКТИВНЫЕ АРТРИТЫ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ,

КЛАССИФИКАЦИИ, ЛЕЧЕНИЮ

Реактивные артриты –негнойные «стерильные» воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата, индуцированные инфекцией внесуставной локализации, прежде всего, мочеполового или кишечного тракта.

Наряду с анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом реактивные артриты входят в группу серонегативных спондилоартритов, что связано с поражением подвздошно-крестцовых сочленений и позвоночника.Заболевание наиболее часто встречается у лиц молодого возраста (20-40 лет), при этом мужчины страдают урогенитальной формой реактивного артрита значительно чаще, чем женщины (отношение мужчин и женщин составляет от 25:1 до 6:1). Постэнтероколитическая форма встречается одинаково часто у лиц обоего пола. Свыше 85% больных являются носителями HLA-B27 антигена.

Этиология

В отличие от большинства других артритов, этиология которых не установлена, при реактивном артрите существует четкая хронологическая связь с экзогенным провоцирующим фактором. По этиологическому фактору реактивные артриты подразделяют на две группы: постэнтероколитические и урогенитальные. Среди кишечных патогенов, способных вызвать заболевание, следует выделить иерсинии, сальмонеллы, кампилобактер и шигеллы. Ведущим возбудителем урогенитальных реактивных артритов, передающихся половым путем, является Chlamidia trachomatis, которая определяется у 50-69% больных. Роль данного микроорганизма при урогенитальных реактивных артритах подтверждается обнаружением его в соскобах эпителия уретры и цервикального канала, выявлением хламидийных антигенов в синовиальной жидкости больных, а также ДНК и РНК в синовиальной оболочке пораженных суставов. При этом C. trachomatis практически единственный из триггеров реактивного артрита, который выявляется в пораженных суставах больных теми методами исследования, которые подтверждают жизнеспособность микроорганизмов - культуральными и молекулярно-биологическими. Понятие «реактивный артрит» иногда используется для определения артритов, развитие который связано с уреаплазменной, микоплазменной, клостридиальной, боррелиозной, стрептококковой инвазией, а также вирусными инфекциями. Однако, в этих случаях, как правило, нет ассоциации с HLA-B27, и на 4-ом Международном совещании по реактивным артритам, проходившем в Германии в 2002 г., было принято решение относить эти заболевания к группе «артритов, связанных с инфекцией».

 

 

Патогенез

С практической точки зрения, патогенез реактивных артритов можно подразделить на три стадии: фазу инициации, фазу острого реактивного артрита и фазу хронического реактивного артрита. В фазу инициации пациент подвергается воздействию патогенных микроорганизмов, что клинически проявляется инфекционным процессом (энтероколит или уретрит) с характерной клинической симптоматикой. У большинства больных происходит полное излечение без каких-либо последствий, однако, у некоторых пациентов миграция этиологического агента из очагов первичной инфекции в суставы или другие органы и ткани организма обусловливает возникновение реактивного артрита. Персистирование триггерных микроорганизмов и их антигенов в тканях сустава приводит к формированию хронического воспалительного процесса. Признаки спондилоартропатии, системные проявления, а также рецидивирующие формы заболевания развиваются в основном у носителей HLA-B27-антигена. Известно, что для HLA-B27 характерно наличие общих антигенных детерминант с микробами и тканями организма, благодаря чему иммунный ответ направлен не только против инфекционного агента, но и против собственных тканей.

Классификация

По этиологии:

· постэнтероколитические (после перенесенной иерсиниозной, сальмонеллезной, кампилобактерной и шигеллезной инфекции),

· урогенитальные (после перенесенной хламидийной инфекции).

По течению:

· острые (длительность первичной суставной атаки до 6 месяцев);

· затяжные (до года);

· хронические (свыше 1 года);

· рецидивирующие (при развитии суставной атаки после ремиссии заболевания длительностью не менее 6 месяцев).

По степени активности:

· низкая (I);

· средняя (II);

· высокая (III);

· ремиссия (0).

По степени функциональной недостаточности суставов (ФНС):

I - профессиональная способность сохранена;

II - профессиональная способность утрачена;

III - утрачена способность к самообслуживанию.

Клиническая картина

Существенной разницы в клинической картине проявлений 2-х форм реактивных артритов не наблюдается. Заболевание начинается с развития симптомов артрита спустя 1-6 недель после мочеполовой или кишечной инфекции. Для поражения суставов характерно острое течение с вовлечение ограниченного их числа (у 85% больных наблюдается моно - или олигоартрит). Типичным считают асимметричный характер поражения суставов, преимущественно нижних конечностей, за исключением тазобедренных. Позже может развиться поражение суставов верхних конечностей и позвоночника. Излюбленной локализацией патологического процесса считают плюснефаланговый суставы больших пальцев стоп, поражение которых наблюдают в половине случаев. При прогрессировании заболевания возможны множественные поражения суставов с их последовательным вовлечением снизу вверх («лестничный» тип поражения), а также переходом с одной стороны на другую (симптом «спирали»). Довольно часто развивается дактилит - поражение мелких суставов стоп с формированием «сосискообразной» дефигурации пальцев за счет параартикулярного отека. Кожа над пораженными суставами приобретает красноватый или цианотичный оттенок, температура ее повышается.

Наряду с поражением суставов возможно развитие бурситов, тендовагинитов, энтезопатий. Последние характеризуются воспалительными процессами в энтезах (местах прикрепления к кости сухожилий, связок и суставных капсул). Наиболее часто встречаются энтезопатии пяточных областей (энтезиты ахиллова сухожилия, подошвенного апоневроза и др.). Энтезопатии пяточных областей выявляются у 30-85% HLA-B27⁺-больных урогенитальными реактивными артритами, особенно характерны они для уретроокулосиновиального синдрома. Пациенты предъявляют жалобы на боли в пяточной области при движениях, изменение походки. При поражении суставов предплюсны и связочного аппарата стоп со временем формируются «плоская» стопа, пяточные «шпоры». При хроническом течении нередко наблюдается односторонний (в более ранней стадии) и двусторонний сакроилеит. Реже встречается спондилит, для которого характерны рентгенологические признаки в виде «прескакивающего» типа расположения асимметричных синдесмофитов и парасиндесмальных оссификатов, иногда с формированием анкилоза.

Поражение опорно-двигательного аппарата при реактивных артритах имеет рентгенологические особенности, проявляющиеся сочетанием деструктивных изменений с ремоделированием костной ткани. Эрозии, как правило, слабо выраженные, асимметричные, расположенные в плюснефаланговых суставах, сочетаются с пролиферацией костной ткани. Характерны многочисленные периоститы, которые расположены на пяточных костях, пястных и, чаще, плюсневых костях, на гребнях подвздошных костей и седалищных буграх. Остеопения при реактивных артритах мало выражена.

Внесуставные проявления реактивных артритов представлены поражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, органа зрения. Поражение слизистых оболочек проявляется не только воспалением слизистых оболочек мочеполового тракта с развитием уретрита и цервицита, но и развитием безболезненных язв на языке, слизистой оболочке полости рта, баланопостита и циркулярного баланита. Поражение кожи находит свое выражение в развитии ладонно-подошвенного кератоза, бленоррагической кератодермии, акродерматита, псориазоподобных высыпаний. Для хронического реактивного артрита характерна также ониходистрофия, включающая околоногтевой гиперкератоз, изменение цвета ногтевых пластин, онихолизис и онихогрифоз.

Среди других системных проявлений характерной является лихорадка. Иногда она носит гектический характер, напоминая септический процесс. Может быть анорексия, снижение массы тела, гипотрофия мышц, лимфоаденопатия. Из висцеральных поражений могут также встречаться миокардит с развитием AV блокады различной степени, экстрасистолии, перикардит, протекающие относительно благоприятно и, как правило, не сопровождающиеся развитием сердечной недостаточности. Иногда выявляется аортит, аортальный вальвулит с формированием аортальной недостаточности. При длительном течении РеА возможно развитие иммунокомплексного гломерулонефрита, амилоидоза почек, апикального фиброза легких, адгезивного плеврита, периферического неврита и др.

Уретроокулосиновиальный синдром в настоящее время рассматривается как один из вариантов реактивного артрита. При этом выделяют две формы заболевания – спорадическую (венерическую), которая развивается при инфицировании C. Trachomatis, и эпидемическую, вызываемую иерсиниями, шигеллами, сальмонеллами и др. Клинически уретроокулосиновиальный синдром проявляется серонегативным асимметричным олиго- или моноартритом с поражением крупных суставов нижних конечностей, суставов стоп, уретритом (простатитом у мужчин и вагинитом или цервицитом у женщин) и глазными симптомами (конъюнктивитом, передним увеитом), что составляет классическую уретроокулосиновиальный синдром. При наличии поражений кожи и слизистых оболочек (баланита, кератодермии, изъязвлений слизистой оболочки ротовой полости, полиморфной эритемы, уртикарных или папулосквамозных высыпаний в области ладоней и стоп и др.) диагностируют «тетраду Рейтера». У большинства больных с уретроокулосиновиальным синдромом обнаруживается антиген HLA-B27.

Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем 3 - 6 месяцев, однако часто (в 20-30% случаев) заболевание приобретает хроническое течение. Урогенитальные реактивные артриты склонны к более частому рецидивированию, что объясняется как особенностями инфекционного агента, так и возможностью реинфицирования.

Диагностика

Для диагностики реактивных артритов важное значение имеет правильно собранный анамнез и использование адекватных лабораторных и инструментальных методов обследования больных.

Программа лабораторной диагностики при подозрении на реактивный артрит включает исследование периферической крови и мочи, синовиальной жидкости, мазков из уретры, цервикального канала, конъюнктив, копрокультур с целью идентификации этиологического фактора. Используются иммунологические, культуральные, молекулярно-биологические методы исследования (таблица 7). Реакция прямой иммунофлюоресценции в настоящее время широко используется для лабораторной диагностики урогенитальных хламидиозов как скрининговый метод, однако, она отличается невысокой специфичностью и чувствительностью (65-97%). Результаты иммуноферментного метода удобны также для скрининговых исследований, но его результаты во многом зависят от качества тест-систем.

Серологическая диагностика хламидийной инфекции во многом затруднена из-за отсутствия у больных достаточно напряженного иммунного ответа вследствие низкой иммуногенности хламидий. Использование реакции связывания комплемента у пациентов с хроническими вариантами течения заболевания может подтвердить диагноз только при значении титра антител > 1:64.

 

Таблица 7

Лабораторные методы диагностики реактивных артритов

Метод исследования	Урогенитальные РеА	Постэнтероколитические РеА
Общеклиническое исследование крови	Лейкоцитоз, умеренная анемия, ускорение СОЭ	Лейкоцитоз, умеренная анемия, ускорение СОЭ
Анализ мочи	Лейкоцитурия	Норма
«Острофазовые» реакции (СРБ, сиаловые кислоты, фибриноген)	Содержание повышено соответственно активности заболевания	Содержание повышено соответственно активности заболевания
Ревматоидный фактор	Отсутствует	Отсутствует
Антинуклеарные антитела	Отсутствуют	Отсутствуют
Серологическое исследование (РПГА с иерсиниями, сальмонеллами, шигеллами, кампилобактером)	Результат отрицательный	Выявление антител в диагностическом титре 1:200 и выше
Посев кала на дизгруппу	Результат отрицательный	Высев патогенной микрофлоры
Микроскопия мазков из уретры, цервикального канала, конъюнктив	Выявление хламидий	Результат отрицательный
Реакция прямой иммунофлюоресценции	Обнаружение антигенов хламидий в сыворотке крови и синовиальной жидкости	Результат отрицательный
Иммуноферментный анализ	Обнаружение хламидийных антител (Ig различных классов) в сыворотке крови и синовиальной жидкости	Результат отрицательный
Серологические методы (РСК с хламидийным антигеном)	Выявление антител к хламидиям в диагностическом титре 1:64 и выше	Результат отрицательный
Культуральные методы	Выделение C. trachomatis в культуре клеток in vitro	Результат отрицательный

Таблица 7 (продолжение)

Лабораторные методы диагностики реактивных артритов

Метод исследования	Урогенитальные РеА	Постэнтероколитические РеА
Молекулярно- биологические методы (ПЦР)	Выявление хламидийной ДНК (РНК)	Выявление ДНК причинных микроорганизмов
Исследование синовиальной жидкости	Нейтрофильный лейкоцитоз при остром течении, преобладание лимфоцитов и моноцитов при хронических формах; снижение вязкости синовиальной жидкости; повышение уровня белка и комплемента.

 

Культуральный метод дает возможность выделять возбудитель в культуре клеток in vitro и в настоящее время считается «золотым стандартом» лабораторного обнаружения хламидий. Вместе с тем эта методика трудоемкая, относительно дорогая, а получение результатов отсрочено до 72 часов. Кроме того, диагностическая ценность этого метода снижается у больных с хроническими вариантами заболевания, многократно получающих курсы антибактериальной терапии.

В основе полимеразной цепной реакции (ПЦР-анализ) лежит многократное увеличение числа копий специфического участка хламидийной ДНК (РНК). Метод дает возможность определить антигены возбудителя в различном клиническом материале (кровь, сыворотка, синовиальная жидкость, слюна, выделения из уретры/ цервикального канала, эйякулят и др.). Данный метод является относительно недорогим, а с учетом его высокой чувствительности и специфичности (80-100%) он по праву занимает лидирующее место в лабораторной диагностике. Вместе с тем к интерпретации результатов ПЦР-анализа нужно подходить критично. Это связано с несколькими причинами:

1. отсутствием в нашей стране стандартизованных реактивов для проведения этой реакции;

2. возможность случайного заноса в полость сустава фрагментов микробов;

3. длительное выявление хламидийной ДНК после окончания курса антибактериальной терапии, что может быть причиной гипердиагностики хламидиоза;

4. определяемая с помощью этого метода только небольшая часть генома хламидий зачастую не является абсолютным критерием жизнеспособности микроорганизма.

Таким образом, для идентификации возбудителя реактивного артрита предпочтительно последовательно использовать несколько диагностических методов: для определения антигенов хламидий -иммунофлюоресцентный метод или ПЦР-анализ, для определения титров антител к хламидиям - иммуноферментный анализ, при контроле эффективности лечения лучше использовать культуральный метод.

Определение HLA-B27 имеет диагностическое и прогностическое значение. Этот ген не только предопределяет развитие поражения осевого скелета и системных проявлений, но иногда позволяет диагностировать реактивный артрит уже на ранних стадиях заболевания.

Из инструментальных методов, помимо рентгенологического, все чаще стали применять компьютерную томографию и ЯМР-томографию. Использование этих методов позволяет выявлять изменение костей и околосуставных тканей, визуализация которых при выполнении обычной рентгенографии невозможна.

Для диагностики синовита и выявления патологических изменений в костях скелета применяется сцинтиграфия. В случае активного воспаления синовиальной оболочки сустава при реактивном артрите отмечается повышенное диффузное накопление ^99mТс в этой зоне, при сакроилеите - гиперфиксация его в области подвздошно-крестцовых сочленений. Метод сцинтиграфии обладает высокой чувствительностью и во многих случаях позволяет выявить изменения значительно раньше в сравнении с рентгенологическим методом.

В последние годы для исследования суставов более широко стали применять метод ультразвукового сканирования суставов. Ультразвуковое сканирование позволяет диагностировать минимальный суставной выпот, определять в динамике состояние синовиальной оболочки, хряща, суставной капсулы, дает возможность выявить состояние пяточной кости, уплотнение сухожилий, прилегающих мышц и др.

Для диагностики поражения суставов используют также инвазивные методы, в частности, артроскопию. Наиболее удобен для данной процедуры коленный сустав благодаря своим анатомическим особенностям. Для осмотра доступны синовиальная оболочка, суставной хрящ, верхняя поверхность менисков, передняя и задняя крестовидные связки.

При проведении артроскопии имеется возможность выполнить биопсию тканей сустава с последующим морфологическим исследованием, а также провести лечебные манипуляции. Так, интенсивное орошение сустава изотоническим раствором хлорида натрия с последующим введением глюкокортикостероидов (дипроспана) позволяет быстро добиться купирования активности воспалительного процесса.

У большинства больных постэнтероколитическим реактивным артритом нередко используют ректоромано- или фиброколоноскопию для обнаружения острого или хронического колита.

Систематизация результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования позволила сформулировать следующие диагностические критерии реактивных артритов:

· развитие заболевания преимущественно у лиц молодого возраста (25-40 лет);

· более частое развитие урогенитальной формы реактивного артрита у лиц мужского пола (соотношение мужчины : женщины = 20:1), в то время как постэнтероколитическая встречается практически с одинаковой частотой (соотношение мужчины : женщины = 1:1);

· хронологическая связь заболевания с урогенитальной или кишечной инфекцией (спустя 1-6 недель после ее клинических проявлений);

· асептический асимметричный артрит «лестничного» типа с предпочтительной локализацией в суставах нижних конечностей и частым вовлечением в процесс сухожильно-связочного аппарата, бурс и фасций (ахиллобурсит, подпяточный бурсит, подошвенный фасциит и др.);

· характерными являются внесуставные проявления - кератодермия, афтозный процесс в полости рта, циркулярный баланит, баланопостит и др.; серонегативность (отсутствие в сыворотке крови ревматоидного фактора);

· частая ассоциация заболевания с наличием у больных антигена HLA-B27;

· частое вовлечение в патологический процесс крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника;

· выявление с помощью бактериологических, серологических, культуральных, иммунологических и молекулярно-биологических методов исследования причинных микроорганизмов или их антигенов.

Классификационные критерии реактивных артритов, принятые на 4-ом Международном рабочем совещании по диагностике реактивных артритов, представлены в таблице 8.

При отсутствии культурального метода необходимо получение положительного результата в 2-х любых реакциях.

Таблица 8

Классификационные критерии реактивных артритов

Большие критерии	Малые критерии
· 1. Артрит (должно быть не менее двух из трех представленных критериев): асимметричный, вовлечение 1-4 суставов, локализация на нижних конечностях;	1. Лабораторное подтверждение мочевой или кишечной инфекции: Обнаружение C.trachomatis в соскобе из уретры/цервикального канала) или обнаружение энтеробактерий в кале.
2. Клиника предшествующей инфекции кишечного или мочеполового тракта, уретрит или энтерит за 1-3 дня - 6 нед. до развития артрита	2.Выявление инфекционного агента в синовиальной оболочке или синовиальной жидкости с помощью ПЦР.
Определенный РеА: два больших критерия и соотвествующие малые.
Возможный РеА: два больших критерия или один большой и один малый.