Воды для инъекций - до 1 л

1. Для подготовки к производству этого препарата:

± дайте характеристику растворам в ампулах для инъекций, основываясь на правила GМР;

Требования к инъекционным растворам:

· Стерильность

· Апирогенность

· Практически свободны от механических включений

· Стабильность

· Нетоксичность

 

± изложите требования к организации производства при получении инъекционных лекарственных форм на производстве и в условиях аптеки;

Помимо общих, к оборудованию стерильных лекарственных форм предъявляется ряд дополнительных требований:

- вид, размер и характеристики оборудования и КИПов для соответствующих проводимым технологическим процессам;

- технологическое оборудование, коммуникации и арматура для обеспечения асептичности процессов должны быть герметичным и не допускать возможности загрязнения выпускаемого продукта посторонней микрофлорой;

- при невозможности герметизации отдельных операций или процессов они должны, как правила, проводиться в боксах, камерах или изолированных помещениях;

- поверхности оборудования, соприкосновение с исходным сырьем, полупродуктами или с готовым продуктом, должны быть гладкими без выступов, карманов, решеток и щелей, где скапливается пыль и изготовляется из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с использованным сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами;

- все детали оборудования, контактирующие с продуктами производства, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

- оборудование, используемое для работы в асептических условиях по возможности, должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатация, ремонт и обслуживание можно было проводить за пределами «чистого» помещения;

- по мере возможности, оборудование, приборы и пульты управления рекомендуется проектировать и устанавливать так, чтобы рабочие операции по управлению технологическим процессом можно было осуществить извне чистой зоны;

- через перегородку, отделяющую зону с классами чистоты «А» или «В» от производственной зоны с более низким классом чистоты, не должна проходить конвейерная лента за исключением тех случаях, когда сама лента непрерывно стерилизуется (например, в туннеле для стерилизации);

- для производства стерильной продукции следует использовать такое оборудование, которое можно эффективно стерилизовать паром, сухим жаром или другими способами.

 

В аптеках изготовление стерильных ЛФ производится в асептическом блоке. Асептический блок должен размещаться в изолированном отсеке с отдельным входом или отделяться от других производственных помещений шлюзами. Изготовление других ЛФ в асептическом блоке не допускается.

Стерилизуется в производстве стерильных лекарственных форм:

Посуда, вспомогательные материалы, растворители и готовый раствор, т.е. работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчивается.

Сложность проблемы стерилизации заключается с одной стороны в высокой жизнеспособности и большом разнообразии микроорганизмов, с другой – термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования других методов стерилизации.

 

± расскажите о влиянии на качество растворов для инъекций и стабильность материала упаковки (например, стекла) и как это учитывается при производстве готовых лекарственных препаратов;

В качестве упаковки стерильных ЖЛФ применяются:

· Ампулы

· Флаконы

· Тюбик-капельница

· Шприц-тюбики

· Полимерная упаковка

Стеклопосуда для стерильных растворов:

1. Новая

2. Возвратная

Для расфасовки стерильных растворов используют бутылки и флаконы из нейтрального стекла марки НС-1 или НС-2. Допускается также использование флаконов марки АБ-1 после предварительной обработки. Возможно однократное использование бутылок из МТО.

Качество упаковки влияет на следующие параметры:

- стабильность ЛФ (как в процессе стерилизации, так и при дальнейшем хранении и использовании);

- стерильность (посуда может быть источником микробных организмов. Однако, стерилизации возможно подвергать не все виды упаковки. При изготовлении стерильных ЛФ этот факт очень важно учитывать);

- экономичность процесса производства и как следствие стоимость готового ЛП;

- технологические особенности производства.

Стадии обработки стеклопосуды для стерильных и асептических изготавливаемых ЛФ

1. Растаривание

2. Просмотр и отбраковка

3. Дезинфекция

4. Промывание снаружи и внутри водопроводной водой

5. Замачивание

6. Мойка

7. Стерилизация

8. Сушка

 

Упаковку подбирают с учетом следующих факторов: физико-химических особенностей действующих веществ ЛП, способ применения ЛП, объема и дозировки; особенностей технологического процесса.

 

± назовите способы обеспечения одного из основных требований в инъекционным растворам –стерильности;

Стерилизация –(от лат. «бесплодный») – полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их стерильность.

Сложность проблемы стерилизации заключается с одной стороны в высокой жизнеспособности и большом разнообразии микроорганизмов, с другой – термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования других методов стерилизации.

В технологии лекарственных форм используются разные методы стерилизации:

1) термическая – воздушная и паровая;

2) химическая – газами и растворами;

3) фильтрованием;

4) радиационная.

 

1. Термическая стерилизация.

1.1. Воздушная – горячим сухим воздухом при температуре 180-200ºC. При этом погибают все формы микроорганизмы за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Воздушный метод используется для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорид, цинка оксид, тальк, белая глина и др.) при режиме:

Масса, г температура, ºC Время, мин

 

До 25 180 30

от 25 до 100 180 40

от 100 до 200 180 60

 

Толщина слоя порошков должна быть ≤ 6-7 см. Масла (минеральное и растительное), жиры, ланолин, вазелин, воск при режиме:

 

Масса, г температура, ºC Время, мин

 

До 100 180 30

от 100 до 500 180 40

 

Изделия из стекла, металла, фарфора – при 180ºC –60мин.

Растворы в воздушной стерилизации стерилизовать нельзя! т.к. воздух из-за плохой теплопроводности не обеспечивают быстрый прогрев растворов до нужной температуры. Горячий воздух с очень высокой температурой может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв флаконов вследствие разницы давления внутри и снаружи их.

Оборудование – ШСС-250; СС-200; ВП-10; ГП-20; ГП-40; ШСС-500; ШСС-500П; ШСС-100П; ШСС-1000П.

Шкафы имеют прямоугольную стерилизующую камеру, систему принудительной циркуляции воздуха, фильтр очиститель воздуха «П» - проходной, двусторонний. Равномерность прогрева зависит от правильности расположения внутри стерилизующей камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Загрузку необходимо производить в не нагретый стерилизатор. Время стерилизации отсчитывать с момента нагрева воздуха до температуры 180-200ºC.

 

1.2. Паровая – насыщенным водяным паром при температуре 120ºC и Ризб = 0,11Мпа и t = 132ºC и Ризб = 0,2Мпа. Этот вид стерилизации – для растворов лекарственных веществ. По форме стерилизации бывает цилиндрические и квадратные. Цилиндрические – горизонтальные и вертикальные. Вертикальный цилиндрический стерилизатор состоит из трех цилиндров. Первый называется кожухом, второй (средний) –главная часть стерилизатора – называется водопаровая камера. Она изготовлена из высококачественной стали и предназначена для получения пара из воды. Третий (внутренний) называется стерилизационной камерой. Ее назначение – вмещать стерилизуемый материал, ограждая его от воды. В верхней части стерилизационной камеры расположены отверстия для входа пара. Кроме того, они служат для отделения пара от капель воды. Крышка с резиновой прокладкой наглухо закрывает водопаровую камеру. Через эту крышку загружают стерилизуемый материал. Пар в стерилиз. камеру поступает из водопаровой камеры, имеющей внутри электронагревающий элемент. Заполняется камера дистиллированной водой по водомерному стеклу. Перед началом стерилизации из стерилизатора полностью удаляют воздух, который резко снижает коэффициент теплопередачи пара (теплопроводность пара, содержит 5% воздуха, уменьшает на 50%). Время стерилизации отсчитывается с момента установления давления стерилизации. По истечении времени стерилизации открывается вентиль, выпускают через него пар и конденсат и после падения давления до нуля (по манометру) разгружают стерилизационную камеру

Оборудование – ВК-15 и ВК-30 (полуавтоматические), ГП-1000, ГП-1700, ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 (автоматический); В - вертикальный; Г - горизонтальный; П – прямоугольный; Д – двусторонний; В ГК-100 и ГП-400 за счет принудительного охлаждения резко сокращается время воздействия повышающее температуру на лекарственное вещество. Посуда, спецодежда - 120º -45', 132º - 20'.

 

2. Стерилизация фильтрованием – сквозь мелкопористые фильтры (для термолабильных растворов). Размер микробиологических клеток и спор 1-2 мкм. Используются глубинные и мембранные фильтры с размерами пор ≤ 0,3 мкм. Глубинные фильтры: керамические и фарфоровые (диаметр пор 3-4 мкм), стеклянные (2 мкм), бумажно-асбестовые (1-1,8 мкм). Ввиду большой толщины фильтры удерживают частицы меньших размеров, чем размер пор.

Фильтры из керамики (свечи – бактериальные фильтры ГИКИ (Государственный институт керамических изделий), фильтры из фарфора – очень медленное фильтрование, большие потери в порах. Стеклянные фильтры – на заводах Шотта (Германия), фильтрация с помощью вакуума.

Бумажно-асбестовые : 1) фильтры Сальникова – металлическая рама между двумя сферическими дисками. Фильтровальный материал – бумажно-асбестовый материал. 2) фильтры Зейца (Германия) – пластины из клетчатки и асбеста. Бумажно-асбестовые фильтры запрещено использовать для инъекционных растворов, поскольку они состоят из волоконных материалов, которые могут попасть в раствор.

Мембранные фильтры – тонкие (100-150 мкм) пластины из полимерного материала. Во избежания засорения эти фильтры используют в сочетании с пред фильтрами, имеющими более крупные поры. Мембранные фильтры «Владипор2 из ацетатцеллюлозы типа МФА используют при рН от 1 до 10, размер пор от 0,05 до 0,95 мкм. Установка стерилизующего фильтрования – УСФ-293.

 

3. Стерилизация ультрафиолетовой радиацией.

УФ-радиация – невидимая часть солнечного света с λ < 300 нм (254-257 нм). Источником УФ – радиации лампы БУВ (бактерицидная увиолевая) (БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60) – цифры обозначают № в вт.

 

± дайте характеристику методам стерилизации.

См.выше.

2. Для проведения аналитического контроля и подготовки Заключения о качестве в ОТК фармацевтического предприятия поступил готовый раствор Сульфокамфокаина 10% в ампулах.

Сульфокамфокаин – комплексный ЛП в состав, которого входят кислота сульфокамфорная, новокаин и вода для инъекций.

Рассмотрим физические и химические свойства кислоты сульфокамфорной (основное действующее ЛВ):

Кислота сульфокамфорная. Acidum sulfocamphoratum.

Белый или со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Тпл.= 192-195^оС. Удельное вращение от -20 до -24^о (5% водный раствор). Очень легко растворима в воде и этаноле, мало растворима в эфире.

Реакции подлинности:

1. Общая реакция на все производные камфоры (за счет кетогруппы):

С фурфуролом – сине-фиолетовое окрашивание; с бензальдегидом – красное.

2. Реакция с 2,4-дифенилгидразином:

Образование желто-оранжевого осадка.

3. Реакция на сульфогруппу:

ЛП разрушают прокаливанием в смеси карбоната и нитрата натрия с последующим воздействием концентрированной соляной кислотой. Образовавшийся сульфат ион обнаруживают по реакции с хлоридом бария.

4. Определение температуры плавления

5. Определение показателя удельного вращения

 

Кислоту сульфокамфорную количественно определяют методом нейтрализации в водной среде:

Индикатор: фенолфталеин