Распознавание антигенов лимфоцитами.

1) Первичные и вторичные лимфоидные органы млекопитающих.

В первичных органах происходит деление, дифференцировка и созревание иммунных клеток. Формируется репертуар специфических лимфоцитарных антигенраспознающих рецепторов. Во вторичных органах лимфоциты уже выполняют свои функции: при встречи с антигеном активируются и пролиферируют..

Первичные: тимус и костный мозг

Вторичные: селезёнка, лимфоузлы, миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс

2) Основные направления дифференцировки кроветворных клеток.

Направления дифференцировки:

3) Три типа сигналов, которые лимфоцит получает от активированной антиген-презентирующей клетки.

1. Сигналы активации

TCR-MHC - презентация, распознавание пептида, запуск сигнала активации (CD4 / CD8 -MHC- распознавание MHC II или I, соответственно)

2. Сигнал костимуляции

СD80/86 - CD28 - костимуляция или CTLA-4 -нет костимуляции

CTLA-4 экспрессируется на уже активированных Т-клетках. Гомологичен CD28, но связывание с CD80/86 приводит к подавлению активации Т-клетки. Связывание в 1-2,5К раз более авидное за счет образования кластеров.

3. Сигнал дифферецировки (цитокиновый)

специфический цитокин с рецептором на Т-клетке (IL-6, IL-12, TGF-β IL-4 - в случае CD4 T-клеток; IFNα и IL-12 в случае CD8 Т-клеток).

4) Строение В-клеточных рецепторов и антител. Расположение и происхождение гипервариабельных участков тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Классы (изотипы) антител человека и мыши.

В-клеточные рецепторы - иммуноглобулины, заякоренные в мембране. Состоят из двух тяжелых (H) и двух легких (L) цепей. Есть вариабельный домен (распознавание антигена) и константная часть (эффекторные функции, взаимодействие с Fc-рецепторами).

При выравнивании аминокислотных последовательностей разных антител можно обнаружить, что в вариабельных частях тяжелой и легкой цепей есть три высоко вариабельных участка (вариабельность может достигать ста процентов), названных HV (hypervariable region), или CDR (complementarity determining region). Эти CDR слагают поверхность, взаимодействующую с антигеном.

Происхождение: CDR1 и CDR2 - V-сегмент, CDR3: у тяжелых цепей D и J фрагменты, у легких - только J фрагмент.

Классы антител:

Мышь - IgM, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgE, IgA

Человек - IgM, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgE, IgA1, IgA2, IgG4

Свойства иммуноглобулинов определяются их константной частью:

● IgG - основные иммуноглобулины крови. Долгосрочный иммунитет, нейтрализация токсинов, проникновение через плаценту, активация комплемента, активация фагоцитов.

● IgM - первая линия защиты, эти антитела активированный В-лимфоцит производит первыми

● IgA - секретируемое антитело. Защита на слизистых поверхностях.

● IgE - нейтрализация паразитов. Аллергические реакции.

● IgD - защитная функция точно не известна. Присутствует на наивных В-лимфоцитах, необходим для корректной активации В-клеток.

5) Строение Т-клеточного рецептора.

Т-клеточный рецептор

Т-клеточный рецептор очень похож на Fab-фрагмент, он представляет собой этот Fab-фрагмент, заякоренный на мембране. В растворимом виде он не существует, поскольку Т-клетки осуществляют контактное взаимодействие.

6) Особенности строения и функционирования MHCI и MHCII. Т-киллеры и Т-хелперы.

● MHCI (одна трансмембранная цепь) встречается почти на всех клетках нашего организма, превращает их в мишень в случае, если в клетках появляются вирусные или опухолевые белки. MHC I распознается TCR, а о том, что это MHC I, Т-клетке (Т-киллер) сообщает корецептор CD8; Витрина и ее разбитие

● MHCII (две трансмембранные цепи) находится на поверхности антиген-презентирующих клеток (дендритная, макрофаг, B), распознается TCR Т-хэлпера вместе с корецептором CD4.

7) Презентация пептидов на молекулах MHC. Полиморфизм молекул MHC и его биологический смысл.

MHCI презентация

Все клеточные белки так или иначе нарезаются протеасомой, часть получившихся пептидов не утилизируется, а направляется в ЭР, где связывается в пептид-связывающей борозде свежесинтезированного MHCI, который затем направляется в мембрану.

MHCII презентация

В случае MHCII источником пептидного фрагмента является какой-нибудь внешний захваченный белок, который переваривается в лизосоме, эта лизосома сливается с экзосомой, в которой находится MHCII в комплексе со специализированным белком, он называется инвариантной цепью, который расщепляется, оставляя в MHCII пептид CLIP, далее специализированные белки разжимают MHCII, способствуя замещению CLIP на фрагмент экзогенного белка, после чего MHCII встраивается во внешнюю мембрану.