Механизмы противоопухолевого действия моноклональных антител.

● Прямое действие на раковые клетки (таргетная терапия)– блокировка пролиферативных сигналов. Опухолевые клетки используют рецепторы для разных ростовых факторов, либо оверэкспрессируя их, либо экспрессируя мутантов, которым уже не нужен сам фактор – сами себе подают сигнал для клеточного роста. Связывающееся антитело такой рецептор может блокировать и замедлять опухолевый рост.

● Иммунологическая цитотоксичность через активацию комплемента или через активацию NK-клеток

● Блокировка ангиогенеза в опухоли. Опухоль более 5 мм требует кровеносную систему внутри себя. Есть антитела, которые блокируют ангиогенез – антитела к ростовому фактору сосудов.

● Блокировка молекул отвечающих за иммуносупрессию (см. след. вопрос)

● Может использоваться вторичный таргентинг раковых клеток. Навешивание на антитела различных цитотоксических агентов: токсины, радиоизотопы, лекарства, цитокины, даже антитела с Т-клетками.

11) 1.1. Блокировка "иммунологических чекпойнтов" в иммунотерапии рака.

CTLA-4

Рецепторы CD28 при контакте с В7 запускают активацию Т-лимфоцита к выполнению защитных функций.

Рецепторная молекула CTLA-4, находящаяся на поверхности активированных Т-регуляторных клеток, является своеобразным тормозом («контрольной точкой», англ. checkpoint) для Т-лимфоцитов. «Тормозящий» сигнал через CTLA-4 запускается лигандами – белками В7.

CTLA конкурируют с CD28 за связь с В7

Прочность связывания с B7 у молекулы CTLA-4 намного выше (за счет кластеризации), чем у CD28, и в какой-то момент ингибирующие сигналы начинают доминировать над активирующими. Деление Т-клеток и их функционирование постепенно останавливаются, иммунный ответ затухает.

PD-1

Еще одним, не менее важным, «тормозом» является молекула PD-1, встречающаяся на поверхности многих иммунных клеток и обладающая, по-видимому, еще бόльшим спектром действия, нежели CTLA-4. Взаимодействуя со своими лигандами PD-L1 и PD-L2, она тоже эффективно ингибирует иммунный ответ.

Если воздействовать моноклональными антителами (на рисунке: Anti-CTLA-4, Anti-PD-1, Anti-PD-L1) на CTLA-4 или PD-1, можно заблокировать их «тормозящую» функцию. Следовательно, усилить противоопухолевый иммунный ответ.

12) Аутоиммунные заболевания. Гендерный дисбаланс, возможные причины развития, участие инфекций в инициации.

Аутоиммунные заболевания - группа разнородных патологий, возникающих вследствие выработки аутореактивных антител и/или размножения аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов, приводящие к повреждению нормальных тканей и развитию аутоиммунного воспаления.

Условно делят на: органоспецифические и системные.

Женщины по статистике аутоиммуными заболеваниями болеют гораздо чаще, чем мужчины. Возможные объяснения “гендерного сдвига”:

● гормональный фон

● повышенная экспрессия Х-сцепленных генов, связанных с иммунитетом

● микрохимеризм, который возникает после беременности

Но на самом деле, причина такого сдвига пока наукой не доказана

Причины развития аутоиммунных процессов:

● нарушение аутотолерантности

● генетическая предрасположенность

● экспрессия MHCII на не-антигенпрезентирующих клетках

● повреждение тканевых барьеров, изолирующих некоторые ткани от контакта с иммунными клетками

● модификация аутоантигенов химическими веществами и вирусами

● развитие перекрестных реакций к АГ, общих между микроорганизмами и клетками хозяина

Участие инфекций в инициации:

● нарушение тканевого обмена - освобождение тканевых АГ и их взаимодействия с Т-клетками (аутоиммунный гепатит, аутоиммунный тиреоидит)

● инфекции антигенпрезентирующих клеток - синтез провоспалительных цитокинов, особенно IFNα (аутоиммунный сахарный диабет I типа)

● связывание патогена с аутоантигеном - патоген действует как носитель, индуцируя аутоиммунный ответ (системная красная волчанка)

● молекулярная мимикрия - образование кросс-реагирующих АТ или Т-клеток (гломерулонефрит, сахарный диабет, рассеянный склероз)

● суперантиген - поликлональная активация аутореактивных Т-клеток (ревматоидный артрит)

13) Основные типы иммуносупрессантов и механизмы их действия.

● кортикостероиды - подавление воспаления, в т.ч. продукция цитокинов макрофагами

● цитостатики - подавление пролиферации лимфоцитов за счет ингибирования синтеза ДНК

● циклоспорин А - подавление продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-клеток за счет ингибирования NFAT через кальциневрин

● рапамицин - подавление пролиферации Т-клеток за счет ингибирования серин-треониновой киназы mTOR

● финголимод - подавление трафика Т-клеток за счет ингибирования сигнала от рецептора сфингозин-1-фосфата