Иммунологическая толерантность и онтогенез иммунной системы. Раковая иммунология. Аутоиммунные заболевания

1) Группы крови системы AB0 как пример центрального удаления аутореактивных клонов.

Гликолипиды мембран эритроцитов специфически гликозилируются:

0 - немодифицированный H-антиген

A - N-ацетилгалактозамин

B - галактоза

Агглютинины aльфа и бета (естественные антитела к антигенам А и B) закодированы в зародышевом геноме и производятся B1 клетками (предполагаемая физиологическая роль таких антител - иммунитет к пищевым антигенам). Появление на периферии B1 клеток, производящих антитела против A или B антигенов у данного индивидуума возможно только при отсутствии у него соответствующего антигена, т.к. иначе такая B клетка не пройдет отрицательную селекцию и не сможет покинуть костный мозг.

4 допустимые комбинации:

● α и β: первая (0)

● A и β: вторая (A)

● B и α: третья (B)

● A и B: четвёртая (AB)

2) Иммунитет в здоровом кишечнике как пример периферической толерантности

результат взаимодействия иммунных клеток с антигенами сильно зависит от контекста. Дендритная клетка через эпителий просовывает “лапку” и взаимодействует с микрофлорой. Клетка по контексту знает, что все нормально, производит иммуносупрессорные цитокины (IL10). При взаимодействии с такими дендритными клетками Т-клетки дифференцируются в регуляторные Т-клетки и сами начинают производить иммуносупрессорные цитокины. При нарушении (язва, например), когда нарушен эпителий и бактерии проникают через эпителий, дендритные клетки взаимодействуют в другом контексте и начинают экспрессировать провоспалительные цитокины, начинается активация эффекторных клеток, начинается борьба с инфекцией. Приходит нейтрофил, погибает, выбрасывает сеть из своего генома, бактерии погибают (если все нормально; если не помогло - перитонит), все приходит в норму, эпителий восстанавливается.

.

3) Механизмы иммунологической толерантности при беременности. Резус-конфликт.

● физический барьер (отсутствие лимфатических протоков)

● белки, контролирующие комплемент

● экспрессия HLA-G, отсутствие классических молекул MHC I и II

● регуляторные Т-клетки, индукция экспрессии IDO, супрессорные (TGFβ, IL-10) и Th2 (IL-4) цитокины, отсутствие Th1-клеток и их цитокинов (IFNγ)

● специализированные врожденные лимфоидные клетки - утробные естественные киллеры (“uterine NK”)

● антигенные ловушки для антител к MHC-антигенам

Резус-конфликт:

4) Физиологический дефицит антител у младенцев. Изменение клональной структуры периферических Т-лимфоцитов с возрастом. Падение функции тимуса.

У новорожденных отсутствуют собственные антитела, только небольшое количество IgM. Вся иммунная защита осуществляется антителами матери IgG (срок жизни в кровотоке несколько месяцев). Второе полугодие жизни ребенка - период физиологического дефицита IgG, в это время дети более чувствительны к разным инфекциям.

У детей большая часть Т-клеток - наивные Т-клетки (~80%). По мере взросления и старения общее количество Т-клеток меняется не сильно, но большая часть превращается в клетки памяти, а свежих клеток, пришедших из тимуса, становится все меньше. Тимус во взрослом состоянии сильно уменьшается, замещается соединительной тканью, совсем не исчезает, сильно падает его функциональность.

5) Хроническое воспаление и рак. Использование активации врожденного иммунитета в иммунотерапии рака.

Воспаление играет в канцерогенезе двоякую роль.

Темная сторона

- Воспаление может способствовать развитию опухолей: есть статистическая связь между хроническим воспалением при некоторых инфекциях и возникновениям рака. Инфекционное воспаление кишечника может приводить к ректальному раку, гепатиты В и С - к раку печени, хеликобактер пилори - к раку желудка.

- В опухоляхобнаруживаются различные типы иммунных клеток и повышена продукция многих молекул, связанных с воспалением (в тч цитокинов).

- Воспалениедополнительно индуцируется в ходе опухолевой прогрессии за счет гипоксии, изменения обмена веществ в ткани, вследствие гибели клеток в результате терапии.

- Нестероидные противовоспалительные препараты(например, аспирин)уменьшают риск развития метастазирования для многих типов рака (особенно для опухолей жкт, легких, груди, предстательной железы) до 40% в зависимости от типа рака

Светлая сторона

Острое воспаление и его молекулярные медиаторы могут активировать иммунитет и помогать борьбе с раком (иммунотерапия ранних стадий опухолей мочевого пузыря - инъекция БЦЖ; токсины Коли (W. Сoley, конец 19 века) - вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце XIX века американским хирургом-онкологом Вильямом Коли (1862—1936) для лечения людей, больных онкологическими болезнями. Вероятность умереть от воспаления и от опухоли была примерно одинакова, если человек переживал воспаление, опухоль могла тоже излечиться).

Цитокин ФНО (TNF) – один из ключевых провоспалительных цитокинов.

Ударная доза провоспалительных цитокинов приводит к перегрузке сосудов, они забиваются клетками, становятся непроходимыми для эритроцитов - опухоль погибает от гипоксии. Таким образом, применение ФНО в клинике - изолированная перфузия конечности (неоперабельная опухоль в конечности).

Есть еще протокол, где применяется не чистый ФНО. Лечение опухоли на ранних стадиях (мочевой пузырь). Инъекция аттеннюированных бактерий на ранней стадии вызывает сильнейшее воспаление, которое помогает лечить рак. Примерно для того же - инъекции интерферона альфа.

Но вообще, ФНО очень токсичен, поэтому не очень популярен в медицине.

6) Иммуноредактирование злокачественных опухолей. Гипотеза иммунного надзора, примеры. Опухоли вирусного происхождения и иммуносупрессия.

злокачественные опухоли подвергаются иммуноредактированию и вызывают иммуносупрессию. В начале, когда произошли какие-то мутации, ведущие к чрезмерной пролиферации, такие клетки хорошо узнаются иммунной системой, так как содержат опухоль-ассоциированные антигены. С некоторой вероятностью эти клетки не уничтожаются до конца, рост продолжается, и в ходе роста включаются механизмы иммунной супрессии. Важную роль играют клетки MDSC (myeloid-derived suppressor cells). Представляют собой антигенпрезентирующие клетки, не получившие стимуляции через систему врожденного иммунитета и поэтому оказывающие не активирующее, а супрессорное действие. Включаются специальные молекулы, которые блокируют действие Т-клеток, NK-клеток. Клетки становятся иммуносупрессирующими, опухоль прошла иммуноредактирование.

Гипотеза иммунного надзора над опухолями была выдвинута в 1909 году П. Эрлихом.