Аргументы в пользу существования иммунного надзора у человека

• Инфильтрация в опухоль специфических Т-лимфоцитов. (указывает на то, что опухоль по крайней мере распознается иммунной системой, но не отторгается)

• Паранеопластические аутоиммунные синдромы (симптомы - не в том же органе; самый распространенный случай - мелкоклеточный рак легкого). Начинается экспрессия в опухоли белков, которые в норме экспрессируются в ЦНС. Появления таких белков - чужеродное событие для иммунной системы, появляются специальные киллеры и хелперы, нацеленные на эти белки. Они атакуют ЦНС (активированные Т-клетки умеют проходить через гематоэнцефалический барьер). Пациент больше страдает от неврологии, чем от опухоли она вообще может быть незаметной.

• Существование предраковых состояний произвольно большой длительности (моноклональная гаммапатия неустановленной значимости / множественная миелома).

Множественная миелома происходит из плазматических клеток. Если из такой клетки получается злокачественный клон, он вспоминает, что ему надо в КМ и начинает там неправильно делиться, нарушается костный мозг, а потом уже и кости. На этой стадии уже плохо лечится. На ранней стадии можно выявить из анализа крови - моноклональная гаммапатия (предраковое состояние, может длиться очень долго. Иногда пациент может умирать уже от старости с этим).

• Пересадка опухолевых клеток вместе с трансплантатами. У одного человека могут быть опухолевые клетки под иммунным надзором. При пересадке таких клеток другому человеку с иммунодефицитом (при пересадке пьют имуносупрессоры, чтобы трансплантат не отторгался) - опухоли начинают развиваться.

Достаточный иммунный контроль опухолей наблюдается в случае вирусного их происхождения.

В 1910 году открыли вирус, вызывающий саркому у кур.

Большой вклад в признание и уважение к вирусной теории рака внес Лев Зильбер. Работал, сидя в лагере.

Работая над вирусной теорией рака, Зильбер столкнулся с невозможностью выделить вирус из опухоли. Однажды случайно погибла одна из подопытных крыс, и при вскрытии Зильбер обнаружил у нее маленький узелок молодой опухоли. Он отфильтровал зараженные клетки и перенес полученный экстракт на здоровую крысу. Через некоторое время у нее начала расти опухоль. Зильбер догадался, что вирус может присутствовать в опухолях только на ранних стадиях – он лишь запускает процесс болезни, а затем исчезает. Главный принцип его гипотезы – вирус не противостоит хозяйской клетке, не размножается в ней – он взаимодействует с ней, меняет ее наследственные свойства, превращая в опухолевую, а затем исчезает.

Оказалось, что ослабление иммунитета приводит к повышению частоты раковых заболеваний, связанных с онкогенными вирусами.

Эпштейн-Барр - Лимфома, карцинома

Гепатит В - карцинома

ВПЧ - карцинома (разных типов)

ЦМВ - саркомы

7) ВПЧ и профилактика рака шейки матки.

Вирус папилломы человека - ДНК-вирус. Известно более 100 типов, из них два HPV16 и HPV18 вызывают более 70% случаев рака шейки матки. ВПЧ передается половым путем и заражает клетки эпителия слизистой оболочки. ДНК вируса встраивается в геном клетки, что через много лет может привести к раковой трансформации.

В данном случае против вируса можно иммунизовать. Это НЕ противораковая вакцина. Просто превентивная вакцина.

Вакцинация против ВПЧ:

в России Гардасил и Церварикс. Обе вакцины сделаны на основе вирусоподобных частиц, построенных из белков оболочки HPV

● обе вакцины защищают от самых опасных типов ВПЧ - 16 и 18

● Гардасил также защищает от вирусов 6 и 11 типов (вызывают кондиломы)

● церварикс может формировать иммунитет к ВПЧ 33 и 45, которых в вакцине нет (перекрестный иммунитет)

● курс прививок включает в себя три инъекции в течение 6 месяцев

● прививаться от ВПЧ рекомендуется девушкам в возрасте от 9 до 26 лет

● согласно имеющимся на настоящий момент данным, профилактическая вакцина против HPV сокращает риск развития рака шейки матки примерно на 70%

8) Противораковые вакцины на основе дендритных клеток.

Обработаем клетки экс виво и введем обратно в организм. Извлекаются из крови моноциты, при помощи ростовых факторов (цитокины GM-CSF/IL-4)выращиваются дендритные клетки (если не дать стимуляцию от врожденного иммунитета, получим супрессивный вариант). Дальше нагружаем клетки антигенами. Самый простой способ - просто экстракт из раковых клеток, либо из собственных, либо из аллогенных, чтобы повысить интенсивность иммунораспознавания, также можно синтетические пептиды или вирусные частицы. Далее активируем (стимуляторами врожденного иммунитета (провоспалительные цитокины и др)). Получается активированная дендритная клетка. Они вводятся пациенту, и там находят опухоль и пытаются переключить иммунный ответ с иммуносупрессии на убийство опухолевых клеток.

Технология была доведена до коммерческого применения (опухоли простаты). Эта терапия не дает большого прироста во времени жизни, но драматически улучшает качество жизни.

9) Генетическая модификация Т-лимфоцитов, химерные антигенные рецепторы.

генетическое редактирование позволяет "перенацелить" цитотоксические Т-лимфоциты

Взять из опухоли T-клетки, которые распознавали антиген из этой опухоли, клонировать ген, который кодирует рецептор к антигену. С помощью ретровируса перенести в лимфоцит другого пациента, вырастить популяцию клеток, ввести пациенту

Химерные антигенные рецепторы получаются соединением сигнального компонента Т-клеточного рецептора с распознающим доменом от другого антитела. Если соединить одно с другим, поместить в рекомбинантный вирус и заразить Т-клетки, то получаются клетки, которые распознают практически все, что мы захотим, а реагируют как положено Т-лимфоцитам. Это модные химерные рецепторы или CARы (Chimeric antigen receptor).

10) Механизмы противоопухолевого действия антител.