ВРОЖДЕННАЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

(МКБ Х- Р35.1)

Цитомегаловирусная инфекция (инклюзионная цитомегалия, болезнь внутриклеточных включений)- широко распространенная антропонозная оппортунистическая инфекция с необычайно широким спектром клинико-патогенетических вариантов. Инфицированность населения вирусами достигает 20-95%. Цитомегаловирус (ЦМВ) и антитела к нему обнаруживаются у 1-10% новорожденных и детей первых трех месяцев жизни. ЦМВИ - актуальная проблема перинатологии, так как является одной из наиболее частых врожденных инфекций и встречается у 0,2-2,5% новорожденных детей. При этом у 80% детей, перенесших тяжелую форму внутриутробной ЦМВИ, в дальнейшем отмечаются разнообразные соматические и психоневрологические дефекты развития.

    Этиология. Возбудителемцитомегалии является ДНК-содержащий вирус, наибольший по размерам из семейства герпесвирусов 5 типа. Важным свойством всех герпесвирусов является то, что, попадая в организм, они переходят в латентное состояние и могут периодически реактивироваться в течение всей жизни хозяина.

    Цитомегаловирус имеет внешнюю оболочку с поверхностными выступами, наружный слой, представленный аморфным материалом, икосаэдрический капсид и сердцевину, состоящую из фибриллярной структуры, на которую намотана одна молекула двуспиральной ДНК.

Вирус цитомегалии относительно термолабилен: утрачивает инфекционные свойства при 10-20-минутном нагревании до + 56 С. При комнатной температуре вирус сохраняется до 2-х недель. Он довольно чувствителен к замораживанию и оттаиванию. Ультрафиолетовое облучение полностью инактивирует вирус через 7 минут. ЦМВ чувствителен к эфиру и другим растворителям липидов.

Эпидемиология. Источниками инфекции могут быть больные и носители ЦМВ. Контагиозность вируса невысока. Пути заражения:

- трансплацентарный;

- вертикальный (переход возбудителя восходящим и нисходящим путем из очагов инфекции матери - эрозии шейки матки, воспалительные очаги в эндометрии, маточных трубах, влагалище, органах малого таза - к плоду);

-фекально-оральный (характерен бытовой путь передачи через загрязненные руки, предметы ухода, игрушки);

- воздушно-капельный;

- контактный, когда инфекция передается через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки (значительную роль в ее передаче играют инфицированные биологические жидкости – кровь, слюна, моча, молоко матери, слезная и спинномозговая жидкость, отделяемое носоглотки, цервикальный и вагинальный секреты, сперма);

- трансфузионный (а также передача инфекции при трансплантации органов и тканей);

- половой.

Инкубационный период составляет 3-6 (2-12) недель.

Риск инфицирования плода, тяжесть и прогноз заболевания при врожденной ЦМВИ зависят не столько от наличия вируса в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности. Наибольшую опасность представляет внутриутробное инфицирование, особенно в случаях первичного заражения во время беременности, когда у матери нет защитных антител. Активация ЦМВИ у беременных происходит, как правило, во II – III триместрах.

Классификация. ЦМВИ бываетврожденной и приобретенной. Врожденная ЦМВИ классифицируется по патогенетическому принципу и отражает период внутриутробного инфицирования. Выделяют следующие формы врожденной цитомегаловирусной инфекции:

- генерализованную (типичная, типичная с неполной клинической симптоматикой);

- локализованную (церебральная, печеночная, легочная, почечная, смешанная);

- резидуальную;

- бессимптомную.

    Течение генерализованной формы обычно острое (до 3-х месяцев), реже затяжное (до 6-ти месяцев) и хроническое, преимущественно при наличии бактериальных осложнений. Врожденная цитомегалия сопровождается выделением вируса с мочой в течение 2-4 лет, в силу чего ребенок является потенциальным источником инфекции для всех окружающих его серонегативных людей.

    Клиническая картина. Проспективные исследования показали, что меньше чем 10% детей с врожденной инфекцией имеют симптомы заболевания в неонатальном периоде. Клинические проявления ЦМВИ в связи с этим делят на:

- ранний синдром (с первых дней жизни новорожденного) и

- поздний синдром врожденной ЦМВИ (у детей в возрасте 2-5 лет).

 У новорожденных и детей первых месяцев жизни в типичных случаях заболевания могут наблюдаться:

- внутриутробная гипотрофия, кахексия;

- поражение ЦНС – менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, двусторонние параличи, хореоподобные припадки, спинномозговые грыжи, раннее закрытие родничков, отставание в психомоторном развитии, микроцефалия, гидроцефалия, аномалии развития головного мозга, порэнцефалия (наличие в полушариях головного мозга кист, сообщающихся с желудочковой системой), на рентгенограмме черепа могут определяться мелкие кальцификаты;

- воспалительные и /или дистрофические изменения органов чувств: хориоретинит, ретинит, кератоконъюнктивит, микрофтальмия, катаракта, дефекты строения внутренней глазной камеры, атрофия зрительного нерва, слепота, нейросенсорная глухота и потеря слуха, лабиринтит;

- поражения кожи и слизистых оболочек: нарушение дерматоглифики;

- поражение сердца и сосудов: миокардит, дефект артериального клапана, ВПС с митральным стенозом, трехкамерное сердце, изменение топографии венозной сети;

- патология органов дыхания: аномалии развития легких и бронхов, бронхоэктазы, бронхит, интерстициальная пневмония;

- поражение органов пищеварения: гепатомегалия, цирроз печени, гепатит, спленомегалия, атрезия желчевыводящих путей, конъюгационная желтуха, хронический гастроэнтерит, диарея, атрезия пищевода, паховые грыжи, феномен кистообразования в поджелудочной железе (цитомегаловирусную инфекцию необходимо дифференцировать с муковисцидозом), сахарный диабет;

- поражение органов мочевыделительной системы: различные аномалии развития, кистоз почек, появление в моче небольшой, но стойкой протеинурии, микроэритро- , лейкоцитурии;

- поражения опорно-двигательного аппарата: отставание роста костей, сколиоз;

- патологические изменения кроветворной и иммунной систем: тромбоцитопения, гемолитическая анемия (с ретикулоцитозом, нормобластозом, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови), геморрагический синдром- петехиальная геморрагическая сыпь на коже туловища и конечностей, кровоизлияния на слизистых оболочках, в том числе в желудочно-кишечном тракте (что нередко проявляется меленой), ДВС-синдром, лимфоаденопатия, гипоплазия тимуса.

С врожденной ЦМВИ некоторые исследователи связывают высокую частоту болезни Дауна у детей от молодых родителей.

    При бессимптомной форме болезни клиническая картина врожденной ЦМВИ достаточно скудная. Дети рождаются фенотипически здоровыми, однако в отдаленном периоде (поздний синдром врожденной ЦМВИ) у них выявляются неврологические расстройства: ДЦП, задержка умственного развития, нарушения в поведении, а также грубые дефекты зрения (8-15%), слуха (25%), речи, ДЦП, хронические болезни печени.

Вирусемия при первично приобретенной инфекции или реактивация латентно-хронической инфекции сопровождается вовлечением в патологический процесс слюнных желез и внутренних органов (легкие, почки, печень).

 ЦМВ обладает выраженным тропизмом к эпителиальным клеткам, длительно существует в лимфоцитах, моноцитах, полиморфно-ядерных лейкоцитах. Способность вируса к длительной персистенции и иммунотропность обусловливают его патогенетическую роль в развитии хронического гломерулонефрита, ревматизма, сахарного диабета, агранулоцитоза, аутоиммунного тиреоидита, прогрессирующего поражения ЦНС, иммунодефицитных состояний.

Диагностика

¨ У детей с врожденной ЦМВИ возбудитель в высоких титрах выделяется с мочой и слюной, что позволяет легко и быстро его обнаружить с помощью вирусологического исследования в течение первых 8 недель жизни. Следует помнить, что при приобретенной ЦМВИ выделение вируса в течение первых двух недель постнатальной жизни отсутствует.

¨ Частицы вируса могут быть обнаружены при электронной микроскопии слюны, осадка мочи или биоптата печени (типичные гигантские клетки с включениями – цитомегалы или клетки типа «совиный глаз»).

¨ Для обнаружения ДНК вируса должна использоваться ПЦР.

¨ Диагностическое значение в распознавании острой первичной инфекции может иметь определение специфических IgM к ЦМВ в сыворотке пуповинной и периферической крови новорожденных и грудных детей, но лишь в течение ближайших 1,5 месяцев после предполагаемого заражения, с помощью ИФА (иммуноферментный анализ).

¨ По мере развития инфекционного процесса синтез специфических IgM постепенно сменяется синтезом IgG. В первые 3-4 месяца с момента манифестации болезни идет выработка недостаточно специфичных низкоавидных иммуноглобулинов класса G, поэтому связывание с соответствующими антигенами происходит непрочное. В течение некоторого времени происходит модуляция этих антител и выработка организмом наиболее специфичных, которые с максимальным эффектом связываются с антигеном и нейтрализуют инфекционные агенты – это высокоавидные антитела. Ранние низкоавидные антитела IgG характерны для первичного острого инфекционного процесса. При рецидивах заболевания эти антитела не вырабатываются. Поздние высокоавидные антитела IgG обнаруживаются на поздней стадии острого инфекционного процесса (свыше 3-4 месяцев), при хронических формах, рецидивах, а так же свидетельствуют о давно перенесенном заболевании. В связи с этими представлениями понятно, что определение авидности IgG при цитомегаловирусной инфекции помогает поставить диагноз на пренатальной стадии, уточнить риск инфицирования и его последствия для плода, получить информацию о сроках заражения и длительности воспалительного процесса.  

¨  Наличие постоянно высоких титров специфических анти-ЦМВ антител класса IgG в возрасте от 6 до 12 недель жизни ретроспективно подтверждает диагноз врожденной ЦМВИ. У неинфицированных грудных детей всегда наблюдается постепенное снижение материнских IgG и их отсутствие через 4-9 месяцев. Инфицированные грудные дети вырабатывают IgG в течение этого периода.

¨ Для установления тяжести ЦМВИ необходимо провести дополнительные диагностические исследования, включающие нейросонографию, рентгенографию черепа или компьютерную томографию (для выявления внутричерепных кальцификатов), рентгенографию трубчатых костей и грудной клетки, биохимическое исследование функций печени, почек, тщательное офтальмологическое обследование. Поскольку при врожденной и неонатальной ЦМВИ возможно постнатальное развитие глухоты, показано динамическое исследование состояния слухового анализатора у таких детей методом слуховых вызванных потенциалов. 

¨ Патоморфология плаценты. Макроскопически плацента увеличена в размере. Изменения в ней могут варьировать: от отсутствия аномалий до врожденных пороков развития последа, пуповины, оболочек, дисплазии ворсинчатого дерева (гипоплазия плаценты, оболочечное прикрепление пуповины, одна артерия пуповины, «плацента, окруженная валиком»). Микроскопически чаще всего выявляется цитомегаловирусный метаморфоз мышечных клеток сосудов пуповины. При этом размер клеток значительно меньше обычных цитомегаловирусных, однако гиперхромное ядро крупнее и вокруг него наблюдается светлый ореол. Единичные обызвествления и свежие цитомегалы определяются в эндотелии сосудов, децидуальной оболочке, а также в межворсинчатом пространстве. Характерной является лимфогистиоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация, особенно вблизи сосудов. Инволютивно-дистрофические процессы характеризуются склерозом стромы с отсутствием сосудов в одних участках и компенсаторным ангиоматозом в других. Очень часто возникают расстройства микроциркуляции с микротромбозом микроциркуляторного русла и сосудов большого калибра, «старые» и «свежие» микроотслойки плаценты, синдром ДВС.

Лечение врожденной ЦМВИ складывается из этиотропной и синдромальной терапии. Показанием к проведению этиотропной терапии врожденной ЦМВИ является активный период клинически манифестной формы заболевания. Критериями активности ЦМВ- инфекционного процесса являются лабораторные маркеры активной репликации вируса (виремия, ДНК-емия, АГ-емия). Серологические маркеры активности ЦМВИ (сероконверсия, анти-ЦМВ-IgM и/или нарастание в динамике концентрации низкоавидных анти-ЦМВ-IgG) менее надежны.

      Из-за высокой токсичности виростатических препаратов анти-ЦМВ направлености (ганцикловир, фоскарнет) они не применяются для    лечения неонатальной ЦМВИ. Поэтому в настоящее время препаратом выбора для этиотропного лечения врожденной ЦМВИ является «Цитотект»- специфический гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения, действие которого основано на нейтрализации вируса цитомегалии специфическими анти- ЦМИ- АТ класса Ig G, содержащимися в препарате. Выпускается фирмой “Биотест фарма” (Германия) в виде 10%, вводится с помощью перфузионного насоса со скоростью не более 5-7 мл/час; при манифестных формах назначается: а) внутривенно в дозе 2 мл/кг массы тела с введением через 1 день, на курс 3-5 введений, либо б) по 4 мл/ кг/сутки с введением через каждые 3 дня: в 1-й день терапии, на 5-й и на 9-й день терапии. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сутки и, в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса, препарат вводится еще 1-3 раза с тем же интервалом. Цитотект обладает хорошей переносимостью.                                 

         Поскольку развитие ЦМВИ сопровождается наслоением вторичной бактериальной флоры, то используют комплексные иммуномодулирующие препараты: сандоглобулин, пентаглобин, КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат), препараты интерферона.

    В остром периоде проводят патогенетическую и посиндромную терапию, включающую введение коллоидных растворов, электролитов, антибиотиков и др. При развитии остаточных явлений у детей с поражением нервной системы используют средства, направленные на восстановление двигательной и психической активности. 

    Вопрос о необходимости этиотропного лечения новорожденных с бессимптомным течением врожденной ЦМВИ окончательно не решен. Целесообразность использования при этом различных иммунных препаратов также признается не всеми.

Профилактика. Противоцитомегаловирусное лечение женщин рекомендуется проводить вне беременности. Применяют вакцину, содержащую аттенуированнй вирус. При выявлении ЦМВИ у беременной специфические препараты не назначают, используют схемы лечения для улучшения фетоплацентарного кровообращения – два курса по 7 дней с промежутком 1 месяц (кокарбоксилаза, пиридоксальфосфат, рибофлавин, рибоксин, липоевая кислота, фолиевая кислота, калия оротат, витамин Е, кальция пантотенат).

К мерам неспецифической профилактики относят соблюдение санитарно-гигиенических норм, а также профилактику иммунодефицитных состояний, санацию хронических очагов инфекции. Для выявления признаков поражения плода и плаценты внутриутробно (II-III триместр беременности) применяют ультразвуковое исследование.

    Поскольку новорожденный ребенок с врожденной ЦМВИ является источником инфекции, к уходу за ним не должны допускаться серонегативные беременные. В случае развития ЦМВИ у серонегативной лактирующей женщины, грудное кормление ее ребенка не должно прекращаться. Не допускается кормление серонегативного новорожденного донорским молоком от серопозитивных женщин.

    Профилактику трансфузионной ЦМВИ можно усовершенствовать, используя для гемотрансфузий ЦМВ- отрицательные препараты крови.

    Изучаются вопросы разработки эффективной ЦМВ-вакцины для     иммунизации серонегативных женщин детородного возраста.