Иммунодефициты. ВИЧ. Микробиота

1. Какие вы знаете Х-сцепленные первичные иммунодефициты.

● IPEX-СИНДРОМ=Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (FOXP3)

● Х-сцепленная форма гипер-IgM-синдрома

И еще 2 из Википедии

● Синдром Ду́нкана (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром) — иммунодефицит, характеризующийся повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна—Барр.

● Синдром Бру́тона (агаммаглобулинемия бру́тоновского типа) — недостаточность иммуноглобулинов всех классов.

 

1.2. Приведите как минимум 2 примера генов, инактивирующие мутации в которых проводят к ТКИД (SCID), и кратко опишите фенотипические проявления.

1.3. В передаче сигналов от каких рецепторов участвует gamma_c?
Рецепторы к интерлейкинам/рецепторы Т-хелперов и NK

1.4. Как можно объяснить, что дефект в Jak3 приводит к иммунодефицитам, а в Jak1-2 – нет?

JAk3 связана с γc, а остальные нет. Плюс, многие мутации связанные с Jak1-2 летальны

1.5. Приведите примеры вторичных иммунодефицитов

Наиболее ярким примером приобретенной формы ВтИД является ВИЧ-инфекция с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Другие примеры вторичных иммунодефицитов

• Иммуносупрессия в ходе пересадки органов или химиотерапии.

• Инфекции

• Стресс

• Облучение

• Опухолевый рост

• Старение

1.6. Какие наиболее распространенные симптомы наблюдаются при иммунодефицитах, затрагивающих систему комплемента.

1.7. Какие терапевтические мишени используются при высокоэффективной анти-ретровирусной терапии при лечении ВИЧ/СПИД?

Комбинация препаратов собирается из трёх или четырёх компонентов. По принципу действия все компоненты делятся на следующие группы: ингибиторы обратной транскриптазы двух видов — нуклеозидные и ненуклеозидные, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы слияния (ингибиторы фузии), ингибиторы рецепторов.

Цель - остановить воспроизведение вируса в организме.

1.8. Исторически первой для лечения ВИЧ/СПИД использовали монотерапию, мишенью которой была обратная транскриптаза (ревертаза) вируса. По какой причине от нее были вынуждены отказаться.

Из-за высокой изменчивости вируса (обратная транскриптаза совершает примерно 1 ошибку на 1000, это ОЧЕНЬ много). При монотерапии очень быстро отбирались мутанты, которые уходили от одного определенного ингибитора.

1.9. 1.9 Назовите известные вам свойства ВИЧ-1, которые делают его уникально сложным для борьбы с этим вирусом.

3 главных причины особой «зловредности» ВИЧ:

● -Поражает центральное звено адаптивного иммунитета – СD4+ T клетки (хелперы).

● -Высокоизменчив, так как его главный фермент – обратная транскриптаза – делает ошибки при синтезе.

● -Встраивается в геном клетки хозяина.

 

1.10. Какие открытия последних лет вселяют надежду на то, что распространение ВИЧ удастся остановить.

главные достижения последних лет:

● Высокоэффективная лекарственная терапия

● Получение нейтрализующих антител широкой специфичности (а с ними возможна серотерапия).

Комбинация этих двух подходов сможет долгие годы удерживать виремию на минимальном уровне, но без Т клеточной вакцины полностью удалить вирус из организма не удастся.

+ есть «Берлинский пациент»

1.11. Почему в Западной Европе инфицируемость ВИЧ-1 снижается, а в России растет?

не все пациенты, нуждающиеся в лечении, могут получить препараты

+есть люди, кто не верит в ВИЧ, недостаточно социальной рекламы про этот вирус.

1.12. Мутации в каком гене приводят к дефектам в функциях Т регуляторных клеток? Как называется этот синдром у человека?

IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) – синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии, сцепленный с Х-хромосомой. Рецессивная тяжелая мультиорганная патология, вызванная мутациями гена FOXP3.

1.13. Какие технологии редактирования геномов основаны на компонентах бактериальных защитных систем?

Редактирование генома является одним из видов генной инженерии, в котором эндонуклеазы создают сайт-специфичные двухцепочечные разрывы в ДНК в определённом участке генома. Индуцированные двухцепочечные разрывы репарируются в процессе рекомбинации, что позволяет получать направленные мутации.

В этом методе используются 4 типа нуклеаз: мегануклеазы, нуклеазы с цинковыми пальцами (zinc fingers), нуклеазы TALEN, и система CRISPR-Cas.

Мегануклеазы – искусственные аналоги природных ферментов, найденных у некоторых прокариот и водорослей.

Нуклеазы с цинковыми пальцами - нуклеазы на основе белков, содержащих домен “цинковые пальцы”. Встречается примерно в половине транскрипционных факторов человека

TALEN - искусственные нуклеазы на основе TALE белков (TALEN). TALE (Transcription Activator - Like Effector) белки были обнаружены у бактерий рода Xanthomonas поражающих рис, перец, хлопок и другие растения. Когда бактерии заражают растение, TALE и др. белки проникают в растительные клетки, достигают ядра и связываются с промоторами генов, активируя экспрессию генов, способствующих выживанию бактерий и распространению инфекции.

Система CRISPR/Cas9 основана на иммунной системе бактерий.

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) - короткие палиндромные кластерные повторы в бактериальной ДНК. Между идентичными повторами располагаются отличающиеся друг от друга фрагменты ДНК — спейсеры, многие из которых соответствуют участкам геномов вирусов, паразитирующих на данной бактерии. При попадании вируса в бактериальную клетку он обнаруживается с помощью специализированных Cas-белков (CRISPR-associated sequence — последовательность, ассоциированная с CRISPR), связанных с CRISPR РНК. Если фрагмент вируса «записан» в спейсере CRISPR РНК, Cas-белки разрезают вирусную ДНК и уничтожают ее, защищая клетку от инфекции.

В клетку вводится Cas9 и гид-РНК, комплементарная участку, который необходимо отредактировать. Cas9 узнает участок в 20-30 нуклеотидов, обычно такое место в геноме только одно, что позволяет обеспечить точность. Cas9 вносит разрыв по двунитевой цепи, дальше происходит репарация. Чтобы репарация прошла правильно, добавляют участок правильной ДНК. Она комплементарно связывается в месте разрыва, и на ее основе цепь сшивается.

Можно еще посмотреть видос на 4,5 минуты: https://youtu.be/2pp17E4E-O8

1.14. Кто из первооткрывателей вируса ВИЧ выступил с лженаучной теорией? Каким образом эта теория помогла гомеопатии?

В 2014 г. Монтанье (Нобелевка по физиологии и медицине в 2008 году за расшифровку ВИЧ) выступил с новой идеей о том, что ДНК испускает слабое электромагнитное излучение, вызывающее структурные изменения в воде, которые сохраняются даже при минимальной концентрации биоматериала. Типа при минимальной концентрации лечебного вещества вода сохраняет свойства раствора первоначальной конц.

1.15. Почему у детей, появившихся на свет с помощью кесарева сечения, очень часто бывают дисбиозы?

Потому что при естественных родах закладывается микробиота.