МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

 

 

Практическое занятие по теме № 4

 

«Дифференциальный диагноз миелопролиферативного синдрома (лейкемоидные реакции миелоидного типа, вторичные эритроцитозы, вторичные тромбоцитозы). Критерии диагноза, дифференциальная диагностика и современные подходы к терапии хронических миелопролиферативных заболеваний.»

Введение

Под миелопролиферативными заболеваниями понимают группу заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. Хотя уровень поражения при МПЗ – стволовая клетка, патоморфологические изменения касаются в основном миелоидного ростка гемопоэза и характеризуются избыточной миелопролиферацией с сохранением способности клеток к дифференцировке до зрелых форм. Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Больные ХМЛ составляют 15% всех больных лейкозами. В среднем заболеваемость ХМЛ составляет 1-2 человека на 100000 населения. Соотношение заболевших мужчин и женщин 3:2. Медиана возраста больных – 45-55 лет. Истинная полицитемия по структуре и среднегодовым показателям заболеваемости лейкозами занимает 4-е место после хронического миелолейкоза. Наблюдаются семейные случаи истинной полицитемии. Заболевают преимущественно люди старше 40 лет, мужчины несколько чаще, чем женщины. В становлении врача клинициста большое значение имеет знание физикальных и лабораторных признаков хронического миелолейкоза и истинной полицитемии. Эссенциальная тромбоцитемия одно из самых редких ХМПЗ. Оно встречается в 4 раза реже, чем истинная полицитемия. В классификации ВОЗ (2001) указывается, что ежегодная заболеваемость эссенциальной тромбоцитемии составляет 1—2,5 на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 50—60 лет, но не является редкостью заболевание в молодом и даже детском возрасте. Связь частоты болезни с полом неясна. Некоторые авторы указывают на более частую заболеваемость лиц женского пола по сравнению с мужчинами (2,9:1)]. Известны случаи семейной эссенциальной тромбоцитемии в нескольких поколениях. К настоящему времени установлено, что семейная тромбоцитемия — это самостоятельное, неклональное заболевание, связанное с мутациями гена рецептора тромбопоэтина — Mpl, приводящими к повышенной чувствительности метакариоцитов к тромбопоэтину (ТРО). Установлены 4 различные мутации гена рецептора тромбопоэтина при семейной тромбоцитемии, в 3 из них механизм возникновения тромбоцитоза исследован на молекулярном уровне.

 

9.1. Основные положения темы:

Истинная полицитемия – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Диагностические критерии ИП:

Все пациенты с изменениями в клиническом анализе крови (гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, эритроцитоз, гематокрит > 45%), которые сохраняются более 2 месяцев, должны быть обследованы для исключения миелопролиферативного заболевания.

Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ:

Большие критерии:

Гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин или другие признаки повышения объема циркулирующих эритроцитов.

Мутация гена JAK2 V617F или в 12 экзоне.

Малые критерии:

При биопсии костного мозга – трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза.

Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений.

Формирование эндогенных эритроидных колоний в культуре костномозговых клеток больного без добавления ЭПО.

Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – является клональным миелопролиферативным заболеванием, развивающимся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация t(9:22), так называемая филадельфийская хромосома (Ph '-хромосома), приводящая к образованию патологического химерного гена BCR - ABL . Выявление Ph'-хромосомы либо гена BCR - ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.

Этиология заболевания не установлена. На протяжении истории изучения ХМЛ был предположен ряд факторов, вызывающих генетическую нестабильность [1, 4, 7].

Клиническая картина при ХМЛ характеризуется многообразностью проявлений, связанной с неоднородностью симптомов и различной агрессивностью течения. Начальный период болезни у большинства больных может протекать на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов [1, 4, 7]:

· синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

· синдром опухолевой пролиферации – боли и чувство тяжести в левом боку, связанное с увеличением селезенки, нередким также является и увеличение печени;

· анемический синдром – общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, выраженная тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно- сосудистых заболеваний;

· тромботические осложнения – тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей могут возникать при тромбоцитозе и служить поводом к обследованию и установлению диагноза после тромбофлебитов периферических сосудов, инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения;

· геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые высыпания, этот синдром чаще может проявляться в фазе акселерации и бластного криза, и обусловлен тромбоцитопенией.

 

Диагноз ХМЛ устанавливается на основании данных клинико-лабораторных исследований при обязательном обнаружении Ph-хромосомы и/или химерного гена BCR - ABL

трансформации или бластный криз (БК). Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе течения.

Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (более 80%) впервые выявленных больных. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков фазы акселерации и бластного криза.

Фаза акселерации (ФА) определяется у 8-10% первичных больных ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ.

Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с бластного криза является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1-2% больных ХМЛ.

Фазы ХМЛ по классификациям ELN [19] и ВОЗ [69]

Фаза ХМЛ	Классификация ELN [19]	Классификация ВОЗ [69]
Хроническая	Отсутствие признаков фазы акселерации и бластного криза
Акселерации	15-29% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов ≥ 30% (при этом бластов <30%); количество базофилов в крови ≥ 20%; тромбоцитопения < 100 х 109/л не связанная с терапией	15-29% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; количество базофилов в крови ≥ 20%; персистирующая тромбоцитопения < 100 х 109/л или тромбоцитоз > 1000 х 109/л, не связанные с терапией; увеличение размеров селезенки и лейкоцитов, не связанные с терапией; цитогенетические признаки клональной эволюции
Бластный криз	наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 30% бластных клеток появление экстрамедуллярных инфильтратов бластных клеток	наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 20% бластных клеток появление экстрамедуллярной бластной пролиферации большие очаги или скопления бластов в трепанобиоптате костного мозга

 

Фаза ХМЛ оценивается в дебюте заболевания, а также при прогрессировании заболевания, и, обязательно - при изменении терапии.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ, первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное миелопролиферативное заболевание с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109 /л) и клинически – эпизодами тромбозов и/или кровотечений. В настоящее время не известно генетических, биологических маркеров, специфичных для ЭТ.

Диагностические критерии ЭТ Диагноз ЭТ должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей

1. Постоянно повышенное количество тромбоцитов (более 450х109 /л).

2. Наличие в костном мозге пролиферации мегакариоцитов с преобладанием крупных и гигантских мегакариоцитов со зрелой морфологией. Отсутствует значительное увеличение или «левый сдвиг» элементов гранулоцитопоэза или эритроцитопоэза.

3. Отсутствие других миелопролиферативных заболеваний.

4. Мутация JAK2V617F или другой клональный маркер; при отсутствии мутации JAK2V617F – исключение вторичного тромбоцитоза.

Для установления диагноза необходимо наличие всех 4 критериев. При оценке тромбоцитоза, обнаружение мутации JAK2V617F подтверждает наличие миелопролиферативного заболевания, однако, у 40% больных ЭТ данной мутации может и не быть. Важно также отметить, что и другие JAK2V617F-положительные МПЗ могут имитировать ЭТ, в частности – ХМЛ и пре-фиброзная стадия ПМФ. Исследование костномозгового кроветворения является обязательным для установления диагноза ЭТ и проведения дифференциальной диагностики с другими МПЗ, протекающими с тромбоцитозом.

Первичный миелофиброз (ПМФ, хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепато-спленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью. Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются неожиданно при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии.

Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов:

• синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

 • синдром опухолевой пролиферации – боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

• анемический синдром – общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

• тромботические осложнения – тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;

• синдром инфекционных осложнений – развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

• геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

• клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

• портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

9.2. Тестовые задания. Выберите один правильный ответ.

 

1. Главным отличием симптоматического эритроцитоза от эритремии является:

1) Степень увеличения гемоглобина

2) Выраженность плеторического синдрома

3) Снижение PO2 артериальной крови

4) Повышение вязкости крови

5) Всё перечисленное

 

2. Для плеторического синдрома при эритремии характерно

1) Головокружение, шум в ушах

2) Повышение артериального давления

3) Лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз

4) Чувство жжения в кончиках пальцев, эритроцитоз, увеличение гематокрита

5) Всё вышеперечисленное верно

 

3. Какой из признаков не характерен для хронического миелолейкоза?

1) Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов

2) Тени Боткина-Гумпрехта в крови

3) Эозинофильно-базофильная ассоциация

4) Спленомегалия

5) Филадельфийская хромосома

 

4. Для одного из нижеперечисленных заболеваний не характерно увеличение СОЭ

1) Миеломной болезни

2) Гипернефроидного рака

3) Рака тела(хвоста) поджелудочной железы

4) Пиелонефрита

5) Полицитемии (болезни Вакеза)

 

5. Показанием к назначению цитостатической терапии больному эритремией является

1) Количество эритроцитов свыше 6,5*10^12/л

2) Количество тромбоцитов свыше 1*10^12/л

3) Количество базофилов свыше 3%

4) Наличие мочекислого диатеза

5) Острые эрозии желудка

 

6. У больного 32 лет в гемограмме: Гемоглобин 100 г/л эритроциты 3,4*10^12/л Лейкоциты 136*10^9/л, бластные клетки 42% Миелоциты 5% метамиелоциты 1% палочкоядерные 2% сегментоядерные 20% лимфоциты 12% моноциты 8%. В миелограмме свыше 30% бластных клеток. Для какой стадии хронического миелолейкоза характерна эта гемограмма?

1) Ранней хронической

2) Акселерации

3) Бластного криза

4) Поздней хронической

5) Ни одной из перечисленных

 

7. Филадельфийская хромосома характерна для:

1) ХМЛ

2) ХЛЛ

3) Монобластного лейкоза

4) Эритремии

5) Всех перечисленных заболеваний

 

8. Эритремии не свойственно:

1) Низкая СОЭ

2) Повышенная вязкость крови

3) Эритроцитоз

4) Высокая СОЭ

5) Нет правильного ответа

 

9. У больной 40 лет в гемограмме: Гемоглобин 110 г/л эритроциты 3,7*10^12/л Лейкоциты 250*10^9/л, миелобласты 4% промиелоциты 2% миелоциты 22% метамиелоциты 7% палочкоядерные 16% сегментоядерные 35% эозинофилы 5% базофилы 2% лимфоциты 4% моноциты 3% эритробласты 2 на 100 лейкоцитов. Эта гемограмма характерна для стадии ХМЛ:

1) Хронической

2) Акселерации

3) Бластного криза

4) Поздней хронической

5) Ни одной из перечисленных

 

10. Какой признак не характерен для терминальной стадии хронического миелолейкоза(фазы бластного криза)?

1) Бластемия, анемия, тромбоцитопения.

2) Лихорадка

3) Исчезновение Филадельфийской хромосомы

4) Рост селезенки и печени

5) похудание

 

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ: 1 — 3 ; 2 — 5 ; 3 — 2 ; 4 —5 ; 5 —2 ; 6 — 3 ; 7 — 1 ; 8 —4 ; 9 — 1 ; 10 — 3 .