Нуклеофильная атака на атомы серы дитиазольного цикла

Различные нуклеофильные реагенты могут атаковать атомы серы S-1 и S-2 1,2,3-дитиазольного цикла. Результатом этих реакций является образование серасодержащих гетероциклов при атаке атома серы S-1 или образование соединений с тионной группой при атаке атома серы S-2.

Неизвестные ранее 4-оксиды 1,2,4-тиадиазола 90 были получены при конденсации бензамидоксимов или их производных с солью Аппеля 1а.[49] Механизм реакции включает в себя атаку иминогруппы в промежуточно образующемся иминодитиазоле 91 на S-1 атом дитиазольного цикла. Структура 4-оксидов была подтверждена с помощью анализа масс- и ЯМР спектров ¹⁵N-обогащенного и обычного продуктов реакции и рентгеноструктурным анализом карбоксамида 92, который был получен гидролизом нитрила 90а (Схема 52).[50]

 

Схема 52

 

Метил 3-аминокротонат 93 реагирует с солью Аппеля, давая изотиазол 94 с высоким выходом.[51] Спонтанное превращение предполагаемого интермедиата 95 в изотиазол также подразумевает нуклеофильную атаку по атому серы S-1 гетероцикла (Схема 53).

 

Схема 53

Авторы рассматривают эту реакцию, как один из вариантов перегруппировки Боултона-Катрицкого, в которой трехатомная боковая цепь атакует пятичленное гетероциклическое кольцо с его раскрытием и образованием нового пятичленного гетероцикла. Примечательно, что эта перегруппировка протекает в необычно мягких условиях, чему способствуют легкий разрыв S-S связи в 1,2,3-дитиазольном кольце, ароматичность образующегося изотиазольного цикла и образование устойчивой нитрильной группы.[51]

Различные реагенты с нуклеофильной или восстанавливающей способностью могут атаковать атом серы S-2 дитиазольного кольца. Обработка арилиминов 96 гидроокисью натрия в водном этаноле приводит к тиокарбамоиламидинам 97 с высокими выходами (Схема 54).[52] Образование амидинов объясняется нуклеофильной атакой гидроксид-аниона по атому S-2 с последующим разрывом S-S связи дитиазольного цикла.

 

Схема 54

 

Кипячение 4-хлор-5-(2-гидроксиметилариламино)-5Н-1,2,3-дитиазолов 98 с гидридом натрия в тетрагидрофуране приводит к смеси бензоксазинов 99 (29-71%), бензотиазинов 100 (5-10%) и бензоксазин-2-тионов 101 (0-49%) (Схема 55).[53]

 

Схема 55

Образование основного продукта реакции - бензоксазина 99 можно представить скорее всего как нуклеофильную атаку алкоксидного аниона, который образуется из молекулы бензилового спирта и гидрида натрия, на иминный атом углерода с последующим элиминированием молекулы двухатомной серы (S2) (Схема 56).

 

Схема 56

 

Дигидро-3,1-бензоксазепин 102, структурно близкий к бензоксазинам 99, был синтезирован с 71%-ным выходом из имина 103 и гидрида натрия (Схема 57).[54]

 

Схема 57

 

Нуклеофильная атака гидрид-иона по атому серы S-2 с последующим размыканием дитиазольного цикла приводит к N-(2-гидроксиметиларил)цианотиоформамиду, который после потери HCN может образовывать 2-(гидроксиметил)арил изотиоцианат 104. Внутримолекулярная циклизация этого продукта дает бензоксазин-2-тион 101 (Схема 58).

 

Схема 58

Образование бензотиазина 100, как предполагают, может включать нуклеофильную атаку гидрид-иона по атому серы S-2 с последующим раскрытием дитиазольного цикла. Дальнейшее выделение сероводорода и воды и внутримолекулярная циклизация 105 приводят к бензотиазину 100 (Схема 59).

 

Схема 59

 

Трифенилфосфин и фосфониевые илиды известны как удобные реагенты для извлечения атома серы из органических соединений. Реакция 4-хлорзамещенных N-арилимино-1,2,3-дитиазолов 19 с трифенилфосфином (2 эквивалента) во влажном хлористом метилене приводит к N-арилцианотиоформамидинам 106 c хорошими выходами, одновременно с почти количественными выходами образуются трифенилфосфин оксид и сульфид.[55, 56] Данное превращение объясняется авторами как нуклеофильная атака молекулы трифенилфосфина по атому серы S-2 имина 19 с образованием тиоамид-иона 107 с последующей его атакой второй молекулой трифенилфосфина по тому же атому серы с образованием стабилизированного цианотиоформамидного ариона 108 и дикатиона 109, гидролиз которого приводит к Ph₃PS и Ph₃PO (Схема 60).

 

Схема 60

Имин 110, полученный из соли Аппеля 1а и антраниловой кислоты (без добавления пиридина на последней стадии), образует в реакции с трифенилфосфином 2-циан-3,1-бензотиазин-4-он 100 с количественным выходом.[56] Предполагается, что имин 110 образует в реакции с Ph₃P тиоамид-анион 111, который может присоединять дикатион 109 с образованием промежуточного соединения 112, которое циклизуется, давая бензотиазинон 100 и другие продукты реакции (Схема 61).

 

Схема 61

 

Аналогично реагирует с Ph₃P имин 113, синтезированный из 3-амино-2-нафталинкабоновой кислоты (выход тиазинона 114 составил 24%) (Схема 62).

Схема 62

 

4-Аминозамещенные имино-1,2,3-дитиазолы 96 реагируют с трифенилфосфином во влажном хлористом метилене так же как и имины 19, давая N-арилцианотиоформамидины 106.[57] Эти соединения также могут быть получены из иминов и стабильных фосфоранов 115 (Схема 63). Однако, основными продуктами данной реакции являются дитиометиленфосфораны 116, что однозначно подтверждает первичную атаку по атому S-2 гетероцикла.[58]

Схема 63

 

При действии реактива Гриньяра на имин 117 также происходит раскрытие 1,2,3-дитиазольного кольца, которое, по-видимому, начинается с атаки по атому серы S-2 гетероцикла. Добавление второго моля реактива Гриньяра в реакционную смесь приводит к образованию арилизотиоцианата 118 (Схема 64).[59]

 

Схема 64

 

Вторичные амины могут легко раскрывать дитиазольный цикл; одним из примеров такой реакции является первоначальная атака по атому серы с перегруппировкой изоксазолилимино-1,2,3-дитиазолов 119 в цианотиадиазолы 120 при реакции с пиперидином (Схема 65).[60]

 

Схема 65

 

При кипячении 4-хлор-5-(4-тозилсульфонилимино)-5Н-1,2,3-дитиазола 121 в диметилформамиде образуются элементная сера (19%) и N'-(4-толилсульфонил)-N,N-диметилцианоформамидин 122 (64%) (Схема 66).[61]

Схема 66

 

Выделение этого продукта позволило предположить, что диметиламин, образующийся при разложении ДМФА при высокой температуре, принимает непосредственное участие в реакции с имином 121. Действительно, было установлено, что диметиламин, как и другие первичные и вторичные амины, образуют в реакции с имином 121 при комнатной температуре цианоформамидины 123 с хорошими выходами (53-79%).[62]

Наиболее вероятный механизм образования амидинов 123 включает в себя атаку амина по атому серы S-2 1,2,3-дитиазольного цикла с образованием дисульфида 124 и последующее присоединение второй молекулы амина по иминному атому углерода с отщеплением двухатомной серы и молекулы амина, присоединенной к атому серы (Схема 67).

 

Схема 67

 

Промежуточное образование дисульфидов типа 124 было доказано их выделением из реакции арилиминодитиолов 117 с различными алкиламинами. Взаимодействие иминов 117 с первичными и вторичными алкиламинами при комнатной температуре приводит к смеси дисульфидов 125 и формамидинов 126 (Схема 68).[62]

Схема 68

 

Таблица 1 Реакция арилимино-1,2.3-дитиазолов 117 с первичными и вторичными аминами

№	R1	Амин (количество эквивалентов)	Выход, %
			117	125	126
1	4-OMe	Пиперидин (2.05)	0	53	32
2	4-OMe	Пирролидин (2.02)	0	65	0
3	4-OMe	Пирролидин (3.84)	0	0	88
4	4-OMe	Изопропиламин (2.02)	55	14	0
5	4-OMe	Морфолин (4.50)	0	0	87
6	4-Me	Пиперидин (2.96)	0	0	49
7	4-Me	Пирролидин (2.90)	0	0	84
8	4-Me	Изопропиламин (2.21)	49	23	0
9	4-Me	Морфолин (2.94)	0	0	77
10	4-NO2	Пиперидин (4.10)	0	47	47
11	4-NO2	Пирролидин (2.20)	0	0	18
12	4-NO2	Диэтиламин (7.92)	0	0	48
13	4-NO2	Изопропиламин (2.13)	47	0	0
14	4-NO2	трет-Бутиламин (3.92)	14	0	0
15	3-NO2	Пиперидин (5.84)	0	0	26

 

Реакция иминов 117 оказалась чувствительной к стерическим факторам алкиламинов, так примерно половина исходного имина 117 была возвращена из реакции с изопропиламином (примеры 4 и 8), а дисульфид 125 совсем не образуется в реакции с трет-бутиламином (пример 14). В некоторых случаях дисульфид 125 не удается зафиксировать в реакционной среде из-за его быстрого превращения в амидин 126 (см. примеры 6, 7, 9). Вывод о том, что дисульфиды 125 являются промежуточными продуктами для амидинов 126 подтверждается и тем, что выход цианоформамидинов возрастает при уменьшении количества дисульфида. И, наконец, окончательное подтверждение эта гипотеза получила в реакции некоторых дисульфидов 125 с первичными и вторичными аминами, из которых амидины 126 были выделены с выходами до 97%.

Реакция имино-1,2,3-дитиазолов 117 с избытком диалкиламина при комнатной температуре приводит к 4-диалкиламино-5-арилимино-5Н-1,2,3-дитиазолам 96 (Схема 69).[63]

 

Схема 69

 

Выходы дитиазолов 96 зависят, как от природы заместителя в фенильном кольце, так и от длины алкильного заместителя у амина. Для реакции соединения 117 (Ar = 2-Cl-5-NO₂C₆H₄) с диэтиламином соответствующий дисульфид 125 был выделен и введен в реакцию с избытком диэтиламина при комнатной температуре, что привело к образованию 4-диалкиламинодитиазола 96 с 26%-ным выходом. Исследование УФ-спектров реакционной массы во времени показало, что стадия превращения имина 117 в дисульфид 125 проходит быстро, за ней следует медленное замыкание нового дитиазольного цикла с образованием 4-диалкиламинопроизводного 96.

Соль Аппеля 1а реагирует с 5-аминопиразолами 127 при комнатной температуре в присутствии 2,6-диметилпиридина, давая, неожиданно, конденсированные 1Н-пиразоло[3,4-d]тиазолы 128.[64] Авторы предполагают, что бициклические соединения образуются в результате спонтанной внутримолекулярной циклизации иминов 129 через промежуточно образующийся интермедиат 130, который в дальнейшем теряет атом серы и хлористый водород (Схема 70).

Схема 70

 

Очевидно, енаминная часть промежуточного соединения 129 является ответственной за легкость внутримолекулярной циклизации, поскольку имин 131, образующийся из соли Аппеля и 3-амино-1-метилпиразола не дает бициклический 2Н-пиразоло[3,4-d]тиазол по схожему механизму. Термическая стабильность имина 131 объясняется внутримолекулярным взаимодействием S…N, которое стабилизирует молекулу в конформации, препятствующей внутримолекулярной циклизации.[64]