Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

     Гемолитическая болезнь новорожденных – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным Аг, при этом Аг локализуются на эритроцитах плода, а АТ на них вырабатываются в организме матери.

ГБН – наиболее частая причина патологической неонатальной желтухи. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного чаще всего, особенно при их тяжелом течении, развивается при резус (Rh)-несовместимости. В России ГБН диагностируют у 0,6% новорожденных.

Наступление беременности у женщин с резус-сенсибилизацией в 10% приводит к развитию ГБН. Но в последние годы частота развития данной патологии снизилась на 90 % в связи с использованием анти-D-иммуноглобулина.

Код по МКБ-10.

Р55 – гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Р55.0 – резус-изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.1- АВ0-изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.8 – другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного.

Р55.9 – гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная.

Р56 – водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью.

Р56.0 - водянка плода, обусловленная изоиммунизацией.

Р56.9 - водянка плода, обусловленная другой и неуточненной гемолитической болезнью.

Р57 – ядерная желтуха.

Р57.0 – ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией.

Р57.8 – другие уточненные формы ядерной желтухи.

Р57.9 – ядерная желтуха неуточненная.

Историческая справка

Первое описание больных новорожденных принадлежит Гиппократу (400 г. до н.э.). Во французской литературе упоминается сообщение 1609 г. одной из акушерок о случае рождения двойни: первый из детей имел водянку и был мертв, а второй был очень желтым и погиб через несколько дней. О природе заболевания не было известно до XX в. В 1932г. L.K. Diamond и соавт. сообщили о том, что отек, желтуха и анемия плода и новорожденного являются признакам одного заболевания – гемолитической болезни. Настоящие причины ГБН стали известны позднее. K. Landsteiner и A.S. Weiner (1940) проводили иммунизацию морских свинок и кроликов эритроцитами макак-резус, полученную сыворотку смешивали с кровью людей, и в 85 % случаев была получена агглютинация (резус-положительная кровь), а в 15 % - агглютинации не было (резус-отрицательная кровь). Наличие резус-антител у резус-отрицательных женщин и было причиной отека плода и ГБН, что было доказано P.Levine (1941). Методы профилактики резус-сенсибилизации вошли в практику с 1967 г.

Этиопатогенез

Среди массы известных эритроцитарных антигенов (более 500 генетических групповых факторов), объединенных в 75 генетических полиморфных систем групп крови, наибольшее значение в развитии ГБН имеют системы «резус» и АВ0. Гораздо реже ГБН вызывает несовместимость плода и матери по другим антигенным системам – Kell, Duffi, Kidd, S, M и др. Антигены этих систем приводят к иммунизации скорее в результате переливания крови, чем в результате предшествующих беременностей.

Установлено, что антигенная система «резус» состоит из 6 основных антигенов, обозначаемых согласно терминологии Фишера С, с; D, d; Е, е. Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор, а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них есть обязательно (за редчайшим исключением) другие антигены системы резус. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не выявлены, и, когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-антиген – липопротеид, расположенный на внутренней поверхности плазменной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены – на наружной.

Антигенная система «резус» отличается в разных популяциях. Так около 34 % басков, 15 % лиц кавказского происхождения и 5,5 % людей негроидной расы имеют резус-отрицательную кровь, в то время как у жителей стран Востока резус-отрицательная кровь не встречается.

Положительный резус-фактор как наследственный групповой признак содержится прежде всего в красных кровяных тельцах ребенка. Если по какой-либо причине он попадает в кровообращение матери, то действует как антиген и вызывает у матери образование антител по отношению к эритроцитам ее собственного ребенка (сенсибилизацию). Для развития сенсибилизации и образования антител достаточно совсем незначительного количества крови. При этой изоиммунизации плод подвергается воздействию материнских резус-антител, атакующих его кровь, вызывая реакцию антиген-антитело, агглютинацию и гемолиз эритроцитов. Наличие резус-антител у матери – предпосылка к развитию гемолитической болезни у новорожденного. Сенсибилизирующими факторами являются, прежде всего, предыдущие беременности (в том числе и закончившиеся абортами), если плод имеет резус-положительную кровь. Поэтому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. Это объясняется тем, что проникновение резус-положительной крови плода в организм матери происходит незадолго до родов, а оставшийся короткий период внутриутробного развития слишком мал для образования антител и перехода их в организм плода. Сенсибилизация может возникать и в результате внутривенного или внутримышечного введения резус-отрицательной женщине резус-положительной крови. Если женщина еще не сенсибилизирована, риск развития Rh-ГБН при первых родах минимальный (менее 1%).

Факторы риска несовместимости крови по системе АВ0 имеются у 12-15% беременных, но сенсибилизация плода отмечается только в 3-4% случаев. АВ0-ГБН встречается менее чем у 1 % всех новорожденных, но составляет приблизительно 2/3 от зарегистрированных случаев гемолитической болезни новорожденных.

При АВ0-несовместимости агглютиноген А или В содержится в эритроцитах ребенка и отсутствует у матери. Сыворотка матери содержит изоагглютинины, агглютинирующие эритроциты ребенка и вызывающие гемолиз. Мать может быть иммунизирована различными способами: гетерогемотерапией, плазмотерапией и особенно гетероспецифичной беременностью. В отличие от резус-несовместимости при АВ0-несовместимости конфликт может возникнуть уже при первой беременности, при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. У детей от первых родов риск развития гемолитической анемии по АВ0 несовместимости составляет 40-50%, т.к. антитела против А- и В-антигенов вырабатываются и без предшествующей иммунизации (естественные антитела). Данные антигены встречаются не только в человеческом организме. Так можно объяснить изоиммунизацию после противодифтерийной иммунизации, введения противодифтерийной сыворотки и других сывороток и после назначения медикаментов животного происхождения или с пищей. Паразитарные заболевания кишечника у матери во время беременности также могут повышать титр изоантител к А- или В-антигенам.

Несовместимость по АВ0-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка А(II) или В(III). Случаи с А группой крови встречаются в 4 раза чаще, чем с В группой крови, что соответствует нормальному соотношению групп крови. У матерей с 0(I) группой крови изоантитела являются преимущественно иммуноглобулинами IgG, которые способны проникать через плаценту. Изоантитела IgM, обнаруженные у матерей с А(II) и В(III) группами крови, не могут проникать через плаценту из-за больших размеров.

Интересно отметить, что при АВ0-групповой несовместимости и одновременной Rh-несовместимости очень редко наступает Rh-сенсибилизация плода (лишь в 3-6%). Эритроциты плода в таких случаях разрушаются сразу же после того, как поступают в сосудистое русло матери нормальными анти-А и анти-В-антителами (представляющими собой IgM-глобулины и не проникающими через плаценту), при этом антигенные свойства Rh-фактора теряются.

Патогенез резус-конфликта.

Сенсибилизация матери к D-антигену возникает в результате предшествующих переливаний крови, родов, абортов и трансплацентарной трансфузии крови от плода к матери, но наиболее вероятна сенсибилизация в результате фетоматеринской трансфузии в родах. Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери уже с 16-18 недель беременности. Объем трансфузии во время беременности обычно невелик (0,1-0,2 мл), во время родов возрастает, но чаще не превышает 5 мл, только у 0,25 % рожениц он превышает 30 мл. Отсутствие сенсибилизации в процессе беременности можно объяснить несколькими причинами: недостаточный объем фетоматеринской трансфузии; иммуносупрессия при беременности; защитное действие АВ0-конфликта (если кровь плода и матери несовместимы еще и по системе АВ0).

После завершения беременности вероятность сенсибилизации резко возрастает в результате массивного попадания эритроцитов плода в кровоток матери. Появление АТ у матери происходит обычно через 3 недели после прерывания беременности (аборты, выкидыши, внематочная бер, роды). Вначале образуются АТ, относящиеся к классу IgM, с большой молекулярной массой, неспособные проникать через плаценту, затем синтезируются АТ IgG. Поэтому к наступлению 2-й беременности в организме матери много АТ, относящихся к классу IgG (организм сенсибилизирован), имеющих низкую молекулярную массу и способных проникать через плаценту, прилипать к эритроцитам плода, что приводит к ускоренному их разрушению в его системе мононуклеарных фагоцитов. Разрушение эритроцитов стимулирует гемопоэз, что приводит к большому количеству ретикулоцитов и незрелых эритроцитов у плода. По мере прогрессирования гемолиза у плода, когда образование эритроцитов в костном мозге не может компенсировать их разрушение, активируются органы экстрамедуллярного кроветворения – печень и селезенка, что сопровождается увеличением их размеров. Это приводит к обструкции портальной и пуповинной вен, портальной гипертензии, нарушению белоксинтезирующей функции печени. Снижается коллоидное осмотическое давление крови. Результатом является отек, тяжелая анемия, застойная сердечная недостаточность и гибель плода.

Патогенез конфликта по АВ0-системе антигенов.

Гемолиз при АВ0-несовместимости редко бывает тяжелым (компенсируется ретикулоцитозом и укорочением времени формирования зрелых форм эритроцитов, так что общее количество клеток красной крови поддерживается в физиологических пределах), и заболевание редко прогрессирует, что можно объяснить небольшим количеством А- и В-антигенов на поверхности эритроцитов плода и конкурентным связыванием изоантител мягкими тканями.