Антигистаминные лекарственные средства: общая характеристика, классификация.

Большинство используемых антигистаминных ЛС обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относят следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и

местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. Антигистаминные препараты представляют собой антагонисты Нг гистаминовых рецепторов, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Именно поэтому данные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, H1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание антигистаминных препаратов с Н1- рецепторами носит обратимый

характер, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора. Антигистаминные ЛС уменьшают и предупреждают вызываемые гистамином: спазм гладкой мускулатуры, увеличение проницаемости капилляров, отек, зуд и гиперемию. Оказывают умеренное противорвотное, седативное, снотворное, местноанестезирующее действие, спазмолитическое действ, блокируют холинорецепторы вегетативных ганглиев (снижают АД).

Молекулярный механизм действия антигистаминных препаратов можно представить в виде схемы: блокада H1-рецептора блокада фосфоинозитидного пути в клетке блокада эффектов гистамина.

К блокаторам гистаминовых Н1-рецепторов 1 поколения относятся: хлоропирамин(супрастин), дифенгидрамин(димедрол), клемастин(тавегил), имебгидролин(диазолин), фенирамин; прометазин(пильпофен), квифенадин (фенкарол), азеластина гидрохлорид (аллергодил).

К блокаторам гистаминовых Н1-рецепторов 2 поколения и их метаболитамотносятся: акривастин, диметинден(фенистил), цетиризин(зиртек,зодак,парлазин, аллеркапс), эбастин (кестин), лоратадин(кларитин), деслоратадин(зриус), фексофенадин(телфаст,фексофакс), левоцетиризин(ксизал,парлазин-нео, левозина).

В настоящее время принято выделять и III поколение, к которому относятся принципиально новые ЛС, представляющие собой активные метаболиты, характеризующиеся не только высокой антигистаминной активностью, но и отсутствием седативного эффекта, а также присущего препаратам II поколения кардиотоксического действия. К III поколению антигистаминных препаратов относится фексофенадин (телфаст) и дезлоратадин.

 Клинико-фармакологическая характеристика антигистаминных лекарственных средств 1-го поколения: механизм действия, показания, противопоказания,побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

Антигистаминные лекарственные средства 1поколения липофильны, быстро всасываются при приеме внутрь, проникают через ГЭБ, плацентарный барьер, в материнское молоко. Мебгидролин и квифенадин принимают после еды, хлоропирамин - во время еды, а клемастин - до еды. Действие большинства препаратов начинается через 30 минут, эффект достигает максимума через 1-3 часа. Метаболизируются в печени в основном гидроксилированием и метоксилированием, метилированием(мебгидролин), S-окислением(прометазин), индуцируют микросомальные ферменты печени, выводятся через кишечник и в виде метаболитов почками в течение суток. Назначаются пациентам в таблетках до 2-3 раз в сутки, в виде инъекций 1-2 раза в сутки. Недостаток: тахифилаксия, поэтому препараты меняются каждые 7-10 дней.

Механизм: неполная конкурентная блокада Н1-рецепторов, а для некоторых препаратов также рецепторы серотонина, α-адренорецепторы и холинорецепторы.

Показания: анафилактический шок, ангионевротический отек(дополнительное ср-во), профилактика или лечение аллергических и псеваллергических реакций: крапивница, атопический дерматит, экзема, кожный зуд, др).

Противопоказания: беременность и кормление грудью, при всех видах деятельности, требующих активного внимания и быстрой реакции, задержке мочеиспускания. С осторожностью назначаются при астенодепрессивном синдроме, глаукоме, спастических явлениях в пилорической или дуоденальной областях, атонии кишечника и мочевого пузыря, заболеваниях печени и нарушениях сердечного ритма. По рекомендации FDA детям до 6-ти месяцев назначение любых H1-АГС нежелательно

Побочка: седативный эффект (высокие дозы у детей и пожилых могут вызывать парадоксальное возбуждение), головная боль, слабость, гололвокружение, экстрапирамидные расстройства(для прометазина), спутанность сознания, депрессия, расстройства снаЮ тремор, судороги. Потливость, миалгии, парестезии, наружение координации;

Антихолинергическое действие: сухость слизистых рта, носа, глотки, сгущение бронхиального секрета, затруднение отхождения мокроты, редко – задержка мочеиспускания, ухудшение зрения, повышение внутриглазного давления;

Холиноподобное: сердцбиения, аритмии, Арт гипотензия, экстрасистолии.

РЕДКО: Расстройства деятельности ЖКТ(боли, тошнота, рвота, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии), повышение аппетита, аллергия( высыпания, бронхоспазм, аннгионевротический отек, анафилактический шок), фотосенсебилизация, нарушение кроветворения(лейкопения, агранулоцитоз), нарушение функции печени, выпадение волос.

Взаимодействие: АГС 1-го поколения потенцируют действие М- холиноблокаторов, противосудорожных средств, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, противопаркинсонических средств, усиливают центральное депрессивное действие общих анестетиков, седативных, снотворных средств, алкоголя.

 Клинико-фармакологическая характеристика антигистаминных лекарственных средств 2-го поколения и их активных метаболитов: сравнительная характеристика, механизм действия, показания, противопоказания, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

Обладают Н1-блокирующим действием, противоаллергическим, противовоспалительным эффектами за счет ингибирования ряда БАВ, цитокинов, ИЛ.

Быстро всасывается в ЖКТ. Действие начинается в среднем через 20 минут и сохраняется до 24 часов. Прием пищи практически не влияет на фармакоологические свойства некоторых групп препаратов(лоратадин, дезлоратадин, цитеризин, левоцитеризин), но скорость всасывания их снижается. Не проникают через ГЭБ, не вызывают привыкания, не обладают миорелаксирующим эффектом. Метаболизируются в печени (кроме фексофенадина). Выводятся через почки и кишечник, с грудным молоком(левоцитеризин). Высокоселективны к Н1-рецепторам.

Преимущества: высокоспецифичны, быстро действуют и не связаны с приемом пищи, длительное действие, отсутствие блокады других рецепторов, не проникает через ГЭБ, нет тахифилаксии.

Механизм: Н1-блокирующее действие, противоаллергический, противовоспалительный эффекты. Способны подавлять адгезию и хемотаксис эозинофилов, IgE-обусловленную активацию базофилов, экспрессию внутриклеточных молекул адгезии, ингибируют простогландины, триптазу, лейкотриены, ИЛ, ФНО-альфа, выделение восп. Цитокинов.

Показания: аллергический ринит, конъюнктивит, дерматиты,анафилактический шок, ангионевротический отек, профилактика или лечение аллергических и псеваллергических реакций: крапивница, экзема, кожный зуд, др).

Противопоказания: беременность,гиперчувствительность,кормление грудью. Ограниченное применение у детей. С осторожностью при почечной или печеночной недостаточности.

Побочка: При передозировке Hi-АГС 1-го поколения преобладают симптомы со стороны ЦНС. У взрослых отмечается угнетение ЦНС, приводящее к выраженной сонливости, затем спутанности сознания и коме. У младенцев и детей, как правило, наблюдается парадоксальное возбуждение ЦНС, что проявляется раздражительностью, гиперактивностью, бессонниццей, галлюцинациями, возможно развитие судорог. Некоторые Н1-АГС 1- го поколения (например, димедрол) обладают дозозависимым кардиотоксическим действием и могут вызывать синусовую тахикардию, суправентрикулярную и желудочковую аритмии.
У метаболитов нет побочки.

Взаимодействие: этанол способен усиливать угнетающее действие акривастина на ЦНС. Прием

Al- или Mg-содержащих антацидов приводит к снижению биодоступности. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности цетиризина.

? Антибактериальные лекарственные средства: механизмы действия, фармакокинетика антибиотиков, классификации, особенности нежелательных лекарственных реакций.

Антимикробные химиотерапевтические средства традиционно разделялись на:1) антибиотики (вещества природного происхождения, которые продуцируются микроорганизмами, высшими растениями или клетками животного организма) и 2) химиотерапевтические средства синтетического происхождения. В настоящее время такая классификация устарела (во-первых, практическому врачу безразлично происхождение химотерапевтического вещества, т. к. с ним не связаны никакие характерные свойства антибиотиков, во-вторых, некоторые вещества природного происхождения (например, хлорамфеникол) в настоящее время получают синтетическим путём). Поэтому термин «антибиотики» охватывает все антибактериальные вещества, независимо от их происхождения. Они подразделяются на а) природные, б) полусинтетические и в) синтетические. При описании антибактериального спектра антибиотиков выделяются аэробные и анаэробные бактерии, которые, в свою очередь, делятся на Гр(+) и Гр(-) палочки и кокки. В этой классификации особняком стоят внутриклеточные патогены (микоплазмы, хламидии, уреаплазмы, рикеттсии, коксиеллы и др.).

Классификация антибактериальных средств:

По строению:

• В-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы,

монобактамы).

• аминогликозиды(амикацин, гентамицин, канамицин);

• тетрациклины(доксициклин, тетрациклин);

• макролиды(азитромицин, кларитромицин, спирамицин);

• линкосамиды(клиндамицин, линкомицин);

• антибиотики разных групп (полимиксины, гликопептиды, рифампицин,

хлорамфеникол (левомицетин), полипептиды и др.);

• хинолоны(ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин);

• сульфаниламиды(сульфадиметоксин, сульфален, сульфаниламид);

• нитрофураны(фуразидин, фуразолидон, нитрофурал);

• нитроимидазолы.

• Оксазолидоны(линезолид)

По принципу действия:

• бактерицидные (например, Р-лактамные антибиотики, аминогликозиды);

• бактериостатические (например, тетрациклины, сульфаниламиды и др.).

Бактерицидные антибиотики отличаются более мощным и быстрым действием, чем задерживающие рост микроорганизмов. Однако большие дозы бактериостатических антибиотиков могут тоже быть бактерицидны.

По механизму действия:

• ингибиторы синтеза клеточной стенки (В-лактамные антибиотики, гликопептиды, полимиксины);

• ингибиторы синтеза белка микробной клетки (тетрациклины, макролиды,

линкосамиды, аминогликозиды и др.);

• ингибиторы синтеза фолиевой кислоты (сульфаниламиды);

• ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (рифампицин и др.).

 Классификация и клинико-фармакологическая характеристика группы пенициллинов.

Классификация: а) по происхождению: природные и полу синтетические; б) по влиянию на микроорганизмы: узкого спектра (природные и антистафилококковые) и расширенного спектра (все остальные).

ПЕНИЦИЛЛИНЫ УЗКОГО СПЕКТРА:

L Природные пенициллины. 1) бензилпенициллин (пенициллин G), 2) феноксиметилпенициллин (пенициллин V).

• Пролонгированные препараты пенициллина: бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль бензилпенициллина) и бензатин бензилпенициллин. Устаревшие: бициллин-и бициллин-5.

II. Полусинтетические пенициллины.

• Антистафилококковые пениииллины: метициллин (не применяется в настоящее время), оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, флуклоксациллин.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА:

• Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин.

• Антисинегнойные пенициллины. карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин (Первые три препарата составляют подгруппу карбоксипенициллинов, последние три – уреидопенициллинов)

• Ингибиторозащищённые пенициллины (комбинация пенициллинов расширенного спектра с ингибиторами В-лактамаз (сулъбактамом, клавулановой кислотой, тазобактамом): ампициллин /сульбактам (уназин, султамициллин), амоксициллин / клавуланат (аугментин, амоксиклав), тикарциллин / клавуланат (тиментин), пиперациллин / тазобактам (зосин).

Механизм: Механизм действия В-лактамов заключается в нарушении образования клеточной стенки бактерий за счет необратимого соединения с пенициллинсвязывающими белками микробной стенки делящихся микроорганизмов.

Фармакокинетика пенициллинов: природные пенициллины, за исключением пенициллина V (феноксиметилпенициллина) разрушаются в ЖКТ и назначаются только парентерально.

Пролонгированные формы, однако, нельзя вводить внутривенно. Плохо проникают через ГЭБ

(проникновение усиливается при воспалении мозговых оболочек), в глаз и простату. Выводятся

в неизменённом виде почками. Антистафилококковые пенициллины также различаются по

устойчивости к разрушению в желудке (метициллин полностью разрушается в желудке). Остальные антистафилокковые пенициллины не разрушаются в желудке и всасываются достаточно хорошо. Все антисинегнойные пенициллины, за исключением - карфециллина, разрушаются при приёме внутрь. Поэтому они назначаются только парентерально. Исключение - карфенициллин, который при приёме внутрь способен создавать высокие концентрации только в моче. Ингибиторозащищённые пенициллины назначаются парентерально и (амоксициллин/ клавуланат, амоксициллина /сульбактам) внутрь.

Спектр активности включает: 1) грам (+) кокки, особенно стрептококки (пневмококки и др.), 2) грам (-) кокки: менингококки (гонококки обычно устойчивы); 3) грам (+) палочки: возбудители дифтерии, сибирской язвы, листерии; 4) спирохеты: возбудитель сифилиса, лептоспиры, боррелии; 5) анаэробы: клостридии, пептострептококки, фузобактерии; 6) актиномицеты, 7)стафилококки(оксациллин), 8) Аминопенициллины - аэробные грам (-) бактерий: кишечная палочка , протей удивительный, шигеллы, сальмонеллы, гемофильная палочка (= инфлюэнцы), листериоз (менингит), 10) синегнойная палочка(антисинегнойные).

Основные осложнения при использовании пенициллинов сопряжены с высоким риском аллергических реакций - вплоть до анафилактического шока. При очень больших дозах бензилпенициллина калиевой соли может возникнуть гиперкалиемия. Случайное введение пролонгированных препаратов пенициллина в артерию вызывает гангрену конечностей, в вену - эмболию сосудов мозга, легких (синдром Николау). Все пенициллины широкого спектра действия (например, аминопенициллины) вызывают диспепсию и дисбактериоз. Ампициллин на фоне инфекционного мононуклеоза вызывает макулопапулёзную ампициллиновую сыпь, которая не сопровождается зудом и проходит самостоятельно без отмены ампициллина. Антисинегнойные пенициллины в больших дозах нарушают электролитный баланс (гипернатриемия и гипокалиемия), т. к. в препаратах содержится много натрия, вызывают обратимые нарушения формулы крови, обладают нейротоксичностью (головная боль, головокружение, усталость). Входящая в состав ингибиторозащищённых пенициллинов клавулановая кислота у пожилых людей может вызвать гепатоксичные реакции.