Особенности применения лекарственных средств при нарушении системного кровообращения.

При остром и хроническом нарушении кровообращения происходит снижение кровоснабжения тканей, уменьшение кровотока в печени и почках, что приводит к падению клиренса ЛС и накоплению их в организме. В то же время из-за изменения соотношения венозного и артериального кровенаполнения в сторону первого концентрация ЛС в артериальной крови в первые дни их приема остается невысокой, но постепенно увеличивается и может достичь токсического уровня, вызвав токсические НЛР. Напротив, в случае применения ЛС, представляющих собой пролекарства, в этих условиях происходит

подавление образования активных метаболитов. Для получения терапевтических концентраций пациенты нуждаются в существенном увеличении дозы (например, это касается применяемого при ХСН спиронолактона). Нарушение тканевого кровоснабжения сильно влияет на фармакотерапию пациентов с болевыми синдромами. Поскольку при боли объем венозной крови в органах брюшной полости увеличен, а микроциркуляция в тканях нарушена, абсорбция ЛС, принятых внутрь на фоне боли, снижена, и их поступление в системный кровоток уменьшено. В таком случае можно не достичь нужной концентрации ЛС, а, следовательно, и не получить должного фармакологического ответа.

Сочетанное применение лекарственных средств. Виды лекарственных взаимодействий. Полипрагмазия.

Взаимодействием лекарственных средств называется изменение эффективности и безопасности одного лекарственного средства при одновременном или последовательном его применении с другим лекарственным средством, а также ксенобиотиками, пищей, алкоголем, курением. К клинически значимым относят взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии. Рациональное комбинирование ЛС предполагает использование взаимодействия ЛС для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. Однако взаимодействие ЛС может снижать эффективность фармакотерапии, такие сочетания называют нерациональными комбинациями лекарственных средств. Например, почти все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН. Потенциально опасные комбинации лекарственных средств получаются вследствие взаимодействия ЛС, снижающего безопасность фармакотерапии.

1. Виды взаимодействия лекарственных средств

По механизму возникновения взаимодействие ЛС бывает фармакокинетическим и фармакодинамическим.

Фармакокинетическое взаимодействие - это влияние одного лекарственного средства на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. Результат фармакокинетического взаимодействия - изменение концентрации лекарственного средства в плазме крови, а, следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.).

Фармакодинамическое взаимодействие - это влияние одного лекарственного средства на процесс образования и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация лекарственного средства в плазме крови может не изменяться. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно лекарственное средство вмешивается в механизм действия другого.

Взаимодействие лекарственных средств при всасывании взаимодействие на уровне всасывания развивается при одновременном приеме ЛС или если интервал между приемами составляет менее 2 ч.

Механизмы изменения всасывания в ЖКТ одних ЛС под влиянием других могут быть различными. В их числе:

• образование хелатных соединений и комплексов (активированный уголь и антациды в значительной степени угнетают всасывание практически всех ЛС,);

• изменение pH (антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к практически полному устранению снотворного эффекта последних.);

• влияние на нормальную микрофлору кишечника(снижение эффективности пероральных контрацептивов при совместном применении с антибиотиками широкого спектра действия);

• повреждение слизистой оболочки кишечника(повреждения слизистой оболочки кишечника служат причиной нарушения всасывания железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты при их совместном применении с некоторыми антибактериальными ЛС);

• изменение моторики ЖКТ(Изменение моторики Ж КТ может либо ускорять, либо замедлять всасывание ЛС( метоклопрамид с ненаркотическими анальгетики – быстрое всасфвание последних, замедление моторики повышает риск развития НЛР + ульцерогенное действие для аспирина));

• влияние на гликопротеин-Р(ингибиторов гликопротеина-Р с его субстратами способствует более полному всасыванию и увеличению в крови концентрации последних, поэтому риск развития НЛР повышается.).

Взаимодействие лекарственных средств при биотрансформации. В настоящее время известно более трехсот ЛС, влияющих на метаболизм других лекарственных препаратов. При этом они способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять ее (ингибирование)

Взаимодействие ЛС при выведении может реализовываться по различным механизмам:

• изменение клубочковой фильтрации;

• изменение канальцевой секреции;

• изменение канальцевой реабсорбции.

Фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением фармакологических эффектов одного лекарственного средства под действием другого без изменения его концентраций в крови и на молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.). К клиническим проявлениям фармакодинамического взаимодействия ЛС относятся антагонизм и синергизм.

· Антагонизм - это взаимодействие ЛС, приводящее к угнетению либо устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС.

· Синергизм - это взаимодействие ЛС с однонаправленным действием, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем каждое лекарственное средство в отдельности. Различают следующие виды синергизма.

· Сенситизирующее действие - это результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект одного лекарственного средства усиливается другим лекарственным средством, не вызывающим данный фармакологический эффект.

· Аддитивное действие - это результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы.

· Суммация действия - это результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС примерно равен сумме действия каждого из них.

· Потенцирование - это результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный фармакологический эффект комбинации ЛС больше суммы эффектов каждого из них.

Полипрагмазия - это вид фармакотерапии, при которой необоснованно используется большое количество ЛС. Риск развития опасных взаимодействий при назначении сразу нескольких ЛС сильно возрастает, и прямо

пропорционально увеличивается частота развития НЛР: при назначении двух ЛС вероятность развития НЛР составляет 3-5%, пяти Л С - 5%, шести Л С и более – до 25%. Например, если больному на фоне приема непрямого антикоагулянта варфарина назначить ципрофлоксацин или циметидин, то это вряд ли приведет к появлению клинически значимого взаимодействия. Однако при комбинации всех трех перечисленных выше ЛС действие варфарина резко усиливается, а это чревато серьезными геморрагическими осложнениями.