Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства: тип B .

Тип В - непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты:

- индивидуальная непереносимость ЛС - нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапевтических или субтерапевтических дозах (шум в ушах при приеме ацетилсалициловой кислоты);

- идиосинкразия (появление гемолитической анемии при приеме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) без связи с иммунологическими реакциями);

- гиперчувствительность или аллергия (развитие анафилаксии при приеме пенициллинов за счет иммунных механизмов);

- псевдоаллергические реакции (неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).

Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства: тип C .

Тип С - «химические» эффекты при длительном воздействии (бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приеме метамизола натрия, вторичная надпочечниковая недостаточность при применении

СГКС, проявления хронической токсичности при приеме хлорохина: ретино- и кератопатии).

Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства:

Тип D .

Тип D - отсроченные (отдаленные) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции, например, аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстилбэстрол во время беременности, лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации, а также синдром отмены, например, на клонидин, опиаты).

Выявление, регистрация и профилактика нежелательных (побочных) реакций. Извещение о подозреваемых нежелательных (побочных) реакциях лекарственных средств. Информирование пациентов о возможных проявлениях нежелательных (побочных) реакций на лекарственные средства.

Для диагностики НЛР предлагается следующее.

• Установить факт приема пациентом медикаментозных средств (в том числе ЛС безрецептурного отпуска, трав, пероральных контрацептивов).

• Установить связь между НЛР и лекарственным средством:

- по времени приема лекарственного средства и времени появления побочной реакции;

- по соответствию типа побочной реакции фармакологическому действию лекарственного средства;

-по частоте появления данного побочного эффекта в популяции, в том числе и от предполагаемого лекарственного средства;

- по концентрации лекарственного средства в плазме крови, предполагаемо вызвавшего побочную реакцию;

- по реакции на провокационные тесты с лекарственным средством, предположительно вызвавшим НЛР (препарат вначале отменяют, а затем дают вновь);

-по реакции на кожные тесты (применяют при реакциях немедленного типа на полипептиды: антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу). Положительный результат кожного теста свидетельствует о наличии специфических антител класса IgE. Отрицательный результат свидетельствует либо об отсутствии специфических антител класса IgE, либо о неспецифичности тестового реагента);

- по результатам patch-теста (контактный тест) при гиперчувствительности разного типа;

- по данным кожной биопсии при неясной кожной сыпи (в некоторых случаях).

• Провести диагностические тесты:

- общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях

- биохимические и иммунологические маркеры активизации иммунобиологических путей:

Тем не менее не существует тестов, способных однозначно подтвердить или опровергнуть наличие НЛР.

В основу стратегии борьбы с НЛР положены следующие направления:

• разработка наиболее селективных ЛС;

• оптимизация дозирования ЛС;

• замена в медицинской практике ЛС с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;

• дополнительные меры по оптимизации режима дозирования заключаются в применении пролонгированных препаратов, ЛС с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в «целевой» орган.

 Понятие о рецепторах, типы рецепторов. Виды взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.

Все рецепторы ЛС делятся на четыре фармакологически значимых типа.

• Тип I. Рецепторы - ионные каналы.

• Тип II. Рецепторы, сопряженные с G-белками.

• Тип III. Рецепторы с тирозинкиназной активностью.

• Тип IV. Внутриклеточные рецепторы.

Рецепторы I-III типа встроены в плазматическую мембрану и представлены трансмембранными белками.

Рецепторы IV типа расположены внутриклеточно - в ядре и других субклеточных структурах. Кроме того, выделяют иммуноглобулиновые рецепторы, состоящие из глико-протеиновых макромолекул.

Рецепторы - ионные каналы (I тип) представляют собой ионные каналы. Специфические ЛС или медиаторы, соединившись с сайтами связывания рецепторов, индуцируют открытие образуемого рецептором ионного канала. н-Холинорецептор - типичный представитель рецепторов I типа. К I типу рецепторов, кроме н-холинорецептора, относят также ГАМКд-рецептор, глициновые и глутаматные рецепторы.
Рецепторы, сопряженные с G-белками (II тип), - самая многочисленная группа рецепторов, обнаруженных в организме человека; выполняют важные функции. С рецепторами II типа связывается большинство нейромедиаторов, гормонов и ЛС. К этим рецепторам относятся вазопрессиновые, ангиотензиновые, (3- и 13-

адренорецепторы, м-холинорецепторы, опиатные, дофаминовые, аденозиновые, гистаминовые и многие другие. ЛС, мишенями которых служат перечисленные выше рецепторы, составляют обширные фармакологические группы. G-белок, связываясь одной или двумя субъединицами со своими «мишенями», активирует или ингибирует их. Этими мишенями могут быть аденилатциклаза, фосфолипаза С, ионные каналы, цГМФ-фосфодиэстераза.
Рецепторы с тирозинкиназной активностью (III тип) - это рецепторы пептидных гормонов, регулирующих процессы роста, дифференцировки и развития (инсулин, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов и др.).
К внутриклеточным рецепторам (IV тип) относятся рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина D. Этот тип рецепторов отличается от других тем, что они не связаны с плазматической мембраной. Обычно они локализованы внутри клеточного ядра.

 Механизм развития реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, отек Квинке, анафилаксия, лекарственный анафилактический шок). Клиническое проявление, диагностика, и профилактика лекарственного анафилактического шока. Алгоритм оказания помощи при лекарственном анафилактическом шоке на догоспительном и госпитальном этапах.

Реакция развивается на экзогенные Т-зависимые антигены (лекарственные, пыльцевые, пищевые, бактериальные антигены при парентеральном, ингаляционном и алиментарном пути проникновения в организм). В этом случае на антиген вырабатываются антитела класса IgE, затем они транспортируются в шоковый орган, в который попал аллерген, и там происходит активация тучных клеток и базофилов с развитием гиперреактивности. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в 3 фазы:

• иммунологическая (образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран);

• биохимическая (дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением биогенных аминов и медиаторов: гистамина, серотонина, кинина и др.);

• патофизиологическая (воздействие медиаторов на миоциты, эндотелий, нервные клетки).

Этот тип ГНТ чаще всего вызывают пенициллины, стрептомицин, прокаин, витамин В, сыворотки и вакцины. Клинически он проявляется в виде анафилаксии или атопии. Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, быстрым падением АД, удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей сознания при развитии анафилактического шока. Атопия развивается при наследственной предрасположенности и проявляется бронхиальной астмой, крапивницей (возникновение волдырей розового цвета и эритемы, сопровождающихся кожным зудом), сенной лихорадкой (аллергический ринит), ангионевротическим отеком Квинке (отек дермы и подкожной клетчатки, иногда распространяющийся на мышцы) или детской экземой (развивается на пищевые аллергены).
В ОСНОВЕ АШ лежит развитие острой сосудистой и надпочечниковой недостаточности. В сенсибилизированном организме происходит высвобождение гистамина, серотонина, ацетилхолина, кининов, гепарина, простагландинов и других биологически активных веществ (БАВ), что ведет к генерализованному параличу мелких сосудов. Это сопровождается резким падением общего периферического сопротивления сосудов и АД, увеличением проницаемости эндотелия сосудов. Следствие — интерстициальные отеки, относительная (из-за вазодилатации) и абсолютная (по причине экстравазации жидкости) гиповолемия, снижение венозного возврата, падение сердечного выброса и АД. Нарастающий коллапс и депонирование большой доли объема циркулирующей крови в периферическом русле приводит к запустению и спазму крупных сосудов. Нарушение перфузии жизненно важных органов, ишемия и гипоксия мозга провоцируют сбой регуляции органов и систем.

КЛИНИЧЕСКИ АШ проявляется рядом симптомов и синдромов.

1. Гемодинамические расстройства. Из-за уменьшения венозного возврата критически падает АД, начинается тахикардия и нарушается сознание.

2. В результате действия БАВ и экстравазации жидкости из сосудистого русла развиваются бронхоспазм, ларингоспазм и отек гортани, которые приводят к диспноэ.

3. Со стороны кожи и слизистых наблюдаются покалывания, ощущения теплоты (часто это первые предвестники АШ), гиперемия, зуд, крапивница, отек Квинке. При выраженной клинической картине — похолодание конечностей, мраморность или бледно-цианотичный оттенок кожных покровов, положительный симптом бледного пятна (более 5 секунд).

4. Возможны боли в спине, тошнота, рвота, диарея.

5. Со стороны ЦНС — острая головная боль, головокружение, чувство страха, сильная слабость.

6. Самым опасным проявлением и осложнением анафилаксии является гипотензия, которая может варьировать от незначительного снижения АД до тяжелого шока с нарушением сознания.

В клинической практике выделяют пять вариантов течения АШ.

1. Острое злокачественное течение. Этот вариант чаще встречается у пациентов с типичным АШ. Пациент часто не успевает высказать жалобы. Коллапс развивается за 3–30 мин. Нарастают признаки ОДН. Из-за неэффективности кровообращения кожно-вегетативные проявления не характерны. Сыпь может возникнуть уже после восстановления кровообращения. Вероятны резистентность к противошоковой терапии и нарастание отека легких. Часто диагноз устанавливается ретроспективно.

2. Острое доброкачественное течение. При этом варианте отмечаются оглушение, умеренное нарушение функций дыхания и кровообращения. Противошоковая терапия высокоэффективна.

3. Затяжное течение. Выявляется при проведении противошоковой терапии типичного АШ, к которой у пациента отмечается устойчивость, что способствует развитию синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Пациенты нуждаются в комплексном лечении.

4. Абортивное течение. Наиболее благоприятный вариант. Симптомы типичного шока легко купируются (как правило, без применения лексредств).

5. Рецидивирующее течение. При повторном развитии шокового состояния через 4–5 часов (описаны случаи рецидива через 10 суток) после первичного купирования симптомов. Рецидивы могут протекать более остро и тяжело, есть вероятность большей резистентности к противошоковой терапии, чем при первичном шоке. Такой вариант АШ может наблюдаться при приеме пролонгированных препаратов.

Ряд авторов выделяет молниеносный, отсроченный (20–30 мин) и продленный (24–48 ч) варианты течения АШ.

Диагностируется эта патология преимущественно по клинической симптоматике и эффективности интенсивной терапии. Рутинные лабораторные исследования не имеют специфических проявлений и не играют особого значения.
ДОВРАЧЕБНАЯ помощь:

1) устранить причину — прекратить поступление аллергена, спровоцировавшего реакцию. Если анафилаксия вызвана внутривенным введением лексредства, то категорически не рекомендуется удалять иглу из вены (это может затруднить оказание медпомощи при выраженной гипотензии);

2) незамедлительно позвать на помощь, уложить пациента на твердую горизонтальную поверхность в положение с приподнятыми ногами, что поможет увеличить венозный возврат и затормозит падение АД на некоторое время;

3) обеспечить доступ свежего воздуха, оксигенотерапию;

4) при необходимости незамедлительно провести СЛР — непрямой массаж сердца и искусственное дыхание (30 компрессий грудной клетки на глубину 5–6 см — два вдоха), обеспечивая при этом 100–120 массажных движений в минуту (у детей — 100 на глубину 5 см).

ПЕРВАЯ ВРАЧЕБНАЯ помощь должна дополнительно включать:

1) обеспечение венозного доступа катетером большого диаметра, в последующем возможна установка центрального венозного катетера;

2) введение эпинефрина (адреналина) 0,1% р-ра 0,3-0,5 мг взрослым, 0,1 мг детям п/к, при необходимости затем повторно через 10-15 минут(при гипотензии – введение в вену болюсом до 0,5 мг);

3) начало внутривенной инфузии кристаллоидными растворами;

4) интенсивную терапию СПОН.

Допамин (дофамин) может применяться в комплексной интенсивной терапии АШ только после восстановления ОЦК в дозе 3–7 мкг/кг/мин. При введении высоких доз у него преобладают α-стимулирующие эффекты с нарастанием ЧСС и постнагрузки, а СВ снижается.

При бронхоспазме, не отвечающем на введение адреналина, надо назначить сальбутамол 100 мкг дозирующий аэрозольный ингалятор (1–2 дозы) или через небулайзер 2,5 мкг/3 мл. При стридоре — ингаляция будесонида (1–2 вдоха).

Глюкокортикостероиды(только после адреналина) назначаются для предотвращения поздних симптомов анафилаксии внутривенно — преднизолон 90–120 мг (детям 2–5 мг/кг).

H1-блокаторы (дифенгидрамин) — до 1–2 мг/кг через каждые 4–6 ч;

H2-блокаторы (циметидин) — 300 мг (5–10 мг/кг) каждые 6–12 ч или ранитидин 50 мг (0,33–0,66 мг/кг) каждые 8 ч.
Инфузионная терапия для поддержания адекватного уровня кровообращения обеспечивается растворами кристаллоидов. Для этой цели предпочтительнее использовать 0,9% раствор хлорида натрия, «Ацесоль», «Хлосоль», «Дисоль», «Трисоль». (Рингер нельзя потому что там кальций – может привести к усугублению реакции, шлюкоза может привести к дегрануляции тучных клеток - обострение реакции)

Коррекция метаболического ацидоза растворами соды (4% или 8,4%) проводится только под контролем КОС и при значении pH≤7,2.

Для купирования судорог внутривенно вводится диазепам в дозе 10–20 мг.

При выраженной брадикардии допустимо введение 0,3–0,5 мл 0,1% раствора атропина внутривенно или 0,5–1,0 мл подкожно.

В ПРОФИЛАКТИЕ АШ первостепенное значение отводится своевременно и подробно собранному анамнезу.

Пациентам, склонным к аллергическим реакциям, необходимо иметь в постоянном доступе антигистаминные препараты. Человеку, перенесшему АШ, показано освобождение от прививок, не показано лечение антибиотиками пенициллинового ряда, использование новокаина. Профилактика АШ с помощью фармакологических средств основывается на введении комбинации антагонистов Н1-рецепторов в дозе 0,1–0,3 мг/кг и Н2-рецепторов в дозе 3–5 мг/кг до назначения препаратов или диагностических процедур с применением рентгеноконтрастных веществ. С этой целью возможно использование глюкокортикостероидов.

 Клинико-фармакологическая характеристика основных групп противоаллергических лекарственных средств.

Для лечения аллергических заболеваний используют блокаторы Н1-рецепторов, которые не снимают эффекты гистамина, а предупреждают их развитие. Для удобства клинического применения их подразделяют на антигистаминные средства первого и второго поколения.

К блокаторам гистаминовых Н1-рецепторов 1 поколения относятся: хлоропирамин(супрастин), дифенгидрамин(димедрол), клемастин(тавегил), имебгидролин(диазолин), фенирамин; прометазин(пильпофен), квифенадин (фенкарол), азеластина гидрохлорид (аллергодил).

К блокаторам гистаминовых Н1-рецепторов 2 поколения и их метаболитамотносятся: акривастин, диметинден(фенистил), цетиризин(зиртек,зодак,парлазин, аллеркапс), эбастин (кестин), лоратадин(кларитин), деслоратадин(зриус), фексофенадин(телфаст,фексофакс), левоцетиризин(ксизал,парлазин-нео, левозина).

Антигистаминными ЛС с антисеротониновой активностью являются: секвифенадин,(бикарфен) ципрогептадин(перитол).