Клиническая фармакология наркотических анальгезирующих лекарственных средств.

Опиоидные (наркотические) анальгетики вещества природного или синтетического происхождения, являющиеся агонистами опиоидных рецепторов в ЦНС.

Механизм действия. Устраняют боль путём стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и модулирование боли и расположенных в головном и спинном мозге. Опиоидные рецепторы локализованы как пресинаптически, так и постсинаптически. Стимуляция пресинаптических рецепторов блокирует освобождение медиаторов боли (глутамат, субстанция П и др.) из пресинаптических окончаний афферентных нейронов (снижение связано с изменением трансмембранного тока ионов: инактивацией кальциевых каналов). Постсинаптическое действие осуществляется через активацию калиевых каналов, что приводит к гиперполяризации постсинаптических нейронов. Всё это препятствует передаче болевого импульса в дорсальных рогах спинного мозга, а также блокирует передачу и модулирование боли на супраспинальном уровне. Опиодные анальгетики способствуют освобождению эндогенных обезболивающих веществ (опиопептидов), которые, в свою очередь, стимулируют все виды опиоидных рецепторов. Поэтому селективных к одному типу рецепторов анальгетиков нет.

Опиоидные мембранные рецепторы подразделяются на три основных вида: мю, дельта, капа(все связаны с G-белком). В анальгезии участвуют все три типа рецепторов, расположенных в ЦНС, но главную роль играют мю – рецепторы. Возбуждение мю - рецепторов приводит также к угнетению дыхания, эйфории и физической лекарственной зависимости. Периферические опиоидные рецепторы регулируют(угнетают) моторику кишечника (при стимуляции- запор).

Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов:

По риску лекарственной зависимости: а) с высоким риском наркомании (сильные агонисты); б) с низким риском наркомании: (смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты). Их эффективность не всегда достаточна для устранения болей. Также могут вызывать нежелательные психические эффекты: галлюцинации, ночные кошмары и тревогу. При одновременном приёме с сильными агонистами опиоидных рецепторов они ведут себя как антагонисты - т. е. вытесняют последние из связи с опиоидными рецепторами. При этом у наркоманов будет абстиненция, а у пациентов с болями - снижение анальгезии; в) без риска наркомании (не опиоидные анальгетики (не вызывают анальгезию), просто близкие по структуре): антидиарейные опиоиды (лоперамид, дифеноксилат) и противокашлевое опиоидное средство - декстрометорфан.

Эффекты. Центральные: а) угнетение: аналгезия, эйфория/дисфория(мю-рец); угнетение дыхания (ДЦ нечувствителен к СО2, что способствует накоплению СО2 и повышению ВЧД), подавление кашлевого рефлекса, сон; б) возбуждение: рвота (хеморец. Рвотного центра), миоз, судороги, ригидность мышц туловища (поэтому с курареподоными миорелаксантами комбинируется.

Переферические: запор, спазм мускулатуры желчевыводящих путей, повышение тонуса мочеточника и сфинктера мочевого пузыря, тахикардиям (промедол, меперидин), выделение гистамина, снижение выделительной функции почек, снижение тонуса матки.

Большинство опиоидных анальгетиков хорошо всасывается в ЖКТ, затем они метаболизируются в печени и в виде метаболитов выделяются с мочой. Существуют различия в скорости и величине всасывания в ЖКТ (поэтому парентеральное назначение опиоидов более точное) и особенностях метаболизма в печени. При повторных назначениях больших доз опиоидов (особенно с высокой липофильностью, типа фентаиила) возможно накопление их в жировой ткани, что создаёт опасность токсических эффектов. Угнетающие эффекты опиоидных анальгетиков (в т. ч. анальгезия) усиливаются нейролептиками (подобная комбинация (фентанил + дроперидол) используется для нейролептанальгезии), седативными и снотворными средствами, что повышает риск угнетения дыхания, антидепрессантами (комбинация с ингибиторами МАО противопоказана из-за риска гиперпирексической комы). Амфетамины парадоксально усиливают анальгезию опиоидных анальгетиков.

Применение: устранение болей высокой интенсивности невоспалительного происхождения: острых (инфаркт, травма, ожоги, послеоперационные боли), хронических (рак); обезболивание при операциях (премедикация и сообственно операция), отёк легких (уменьшает ЧД – снижение пост- и преднагрузки за счет расширения сосудов), боль при родах(промедол и меперидин усиливают родовую деятельность), кашель, диарея(не инфекционная)(лоперамид/имодиум, дифеноксилат/реасек).

Побочка: угнетение дыхания, запор, лекарственная зависимость, тошнота, рвота и судороги(промедол, трамадол, меперидин). У агонистов-антагонистов - психотомиметические реакции (галлюцинации, ночные кошмары и тревога). Опиоидные анальгетики противопоказаны при: 1) угнетении дыхания (кроме пациентов на ИВЛ); 2) при приступе бронхиальной астме или при её тяжёлой форме даже вне приступа; 3) при спастическом илеусе.