Клиническая фармакология противогипертензивных лекарственных средств: блокаторы медленных кальциевых каналов.

Блокаторы медленных кальциевых каналов - это ЛС, избирательно блокирующие деятельность потенциалзависимых кальциевых каналов, в результате чего ограничивается поступление Са2+ в клетку.

Кальциевые каналы относятся к группе потенциал-зависимых. Перенос электрических зарядов по ним осуществляется с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам, поэтому их называют медленными. Таким образом, каналы для ионов кальция делятся на трансмембранные потенциал-зависимые (поступление ионов кальция внутрь клетки) и внутриклеточные, по которым ионы кальция высвобождаются из саркоплазматического ретикулума. По структуре и электрофизиологическим свойствам выделяют следующие типы потенциал-зависимых кальциевых каналов:

• кальциевые каналы L- и Т-типа;

• кальциевые каналы Р-, N- и R-типа.

Наиболее хорошо изучены потенциал-зависимые каналы L- и Т-типа. Каналы Р-, N- и R-типа расположены в нейронах; их физиология и биохимия изучены недостаточно.

Механизм действия блокаторов медленных кальциевых каналов на молекулярном уровне заключается в торможении входа ионов кальция внутрь клеток через цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы Lтипа. Блокада каналов L-типа миокарда производными фенилалкиламина приводит к нарушению входа ионов кальция через них в ответ на

деполяризацию. Таким образом, под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, в связи с чем не происходит высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума, а значит, содержание кальция в цитозоле недостаточно для соединения с тропонином С и активации сокращения. Следовательно, производные фенилалкиламина

угнетают сократимость миокарда, вызывая отрицательный инотропный эффект.

Блокада цитоплазматических кальциевых каналов L-типа синусового узла производными фенилалкиламина приводит к угнетению пейсмекерной активности синусового узла - вызывает отрицательный батмотропный эффект. Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа атриовентрикулярного узла приводит к угнетению проводимости в нем - вызывает отрицательный дромотропный эффект. Молекулярный механизм отрицательного инотропного, батмотропного и дромотропного эффектов производных бензотиазепина аналогичны.

Производные дигидропиридина практически не влияют на цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей системы сердца. Они, так же как и производные фенилал-киламина и бензотиазепина, блокируют цитоплазматические кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры сосудов, нарушая вход через эти каналы ионов кальция в ответ на деполяризацию. Таким образом, под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, поэтому кальций не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, в цитозоле недостаточно кальция для соединения с кальмодулином, не образуется комплекс «кальцийкальмодулин», не активируется киназа легких цепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, не происходит сокращение - сосуды, в том числе и коронарные, расширяются.

Кардиотропные эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от осуществляемых производными дигидропиридина. Производные фенилалкиламина (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) могут снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и замедлять предсердно-желудочковое (атриовентрикулярное) проведение (отрицательный дромотропный эффект). Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу кардиоселективных, или брадикардических, блокаторов медленных кальциевых каналов Антиаритмическим действием из блокаторов медленных кальциевых каналов обладают только производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), т.е. кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов, относящиеся к IV классу антиаритмических средств по классификации Е. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковое (атриовентрикулярное) проведение. Поэтому группу блокаторов медленных кальциевых каналов - производных дигидропиридина - называют вазоселективными блокаторами медленных кальциевых каналов. Производные дигидропиридина обычно не урежают ЧСС, но она может увеличиваться в результате рефлекторной активации САС в ответ на резкое расширение системных артерий, что особенно характерно для производных дигидропиридина I поколения.

Вазоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов, в отличие от кардиоселективных, оказывают более выраженное положительное воздействие на коронарный кровоток Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом экстракардиальных фармакологических эффектов. Есть экспериментальные подтверждения их положительного влияния на факторы, участвующие в развитии атеросклероза.

Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов

В соответствии с современной классификацией блокаторы медленных кальциевых каналов L-типа по своей химической структуре подразделяются на следующие группы:

• производные фенилалкиламина (фенилалкиламины), или группа верапамила;

• производные бензотиазепина (бензотиазепины), или группа дилтиазема;

• производные дигидропиридина (дигидропиридины), или группа нифедипина;

• производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины), или группа Циннаризина

Блокаторы медленных кальциевых каналов как липофильные соединения хорошо всасываются из ЖКТ. Абсорбция блокаторов медленных кальциевых каналов зависит от лекарственной формы препарата. Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают невысокой степенью абсолютной биодоступности из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень. Поэтому необходима особая осторожность при применении данных препаратов у больных с нарушениями функционирования печени, в связи с опасностью резкого усиления их действия. Эффект первого прохождения через печень наиболее характерен для верапамила, никардипина, исрадипина, фелодипина и менее выражен для нифедипина, амлодипина, нитрендипина, обладающих большей биодоступностью. Биодоступность блокаторов медленных кальциевых каналов варьирует в широких пределах; наибольшей биодоступностью характеризуется амлодипин (60-80%), наименьшей – нисолдипин (4-8%). Также необходима осторожность при назначении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (лидокаин, диазепам, непрямые антикоагулянты и др.), так как эти ЛС способны конкурентно вытеснять блокаторы медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, увеличивая содержание их свободной фракции, что повышает опасность развития НЛР. Наименьшее время достижения Сmах в плазме крови после приема внутрь у нифедипина (20-40 мин) и никардипина (60 мин), а наибольшее - у амлодипина (6-12 ч). Быстрое начало терапевтического действия у нифедипина и никардипина позволяет им считаться препаратами выбора в тех случаях, когда требуется быстро снизить АД, не прибегая к парентеральному введению ЛС. Cмакс амлодипина в плазме крови достигается через 6-7 дней, а максимальный антигипертензивный эффект - только через 4-8 нед от начала применения этого препарата. Максимальный антигипертензивный эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина также наступает после нескольких недель, поэтому необходимость увеличения дозы этих препаратов больным артериальной гипертензией определяется не ранее чем через 2-4 нед непрерывного применения. Блокаторы медленных кальциевых каналов 1 поколения характеризуются коротким Т1/2 (4-6 ч) и небольшой продолжительностью действия (6-8 ч), поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. В то же время блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения характеризуются гораздо большим Т1/2 и значительной продолжительностью действия (12-24 ч), поэтому их назначают 1- 2 раза в сутки. В метаболизме блокаторов медленных кальциевых каналов участвует изофермент цитохрома Р450. Большинство блокаторов медленных кальциевых каналов не имеет активных метаболитов, за исключением верапамила и дилтиазема. Активные метаболиты верапамила - это норверапамил и деметилированный метаболит. Активный метаболит дилтиазема - деацетилдилтиазем.

Для производных фенилалкиламина и бензотиазепина НЛР со стороны ССС связаны с рефлекторной активацией САС в ответ на системную вазодилатацию. Эти эффекты особенно выражены у дигидропиридинов I поколения. • Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение лица и шеи. • Развитие наджелудочковых аритмий, чаще всего - мерцательной аритмии предсердий. • дигидропиридины I поколения у больных со стенокардией напряжения III и IV функционального класса в 10-20% случаев могут учащать приступы стенокардии и (или) провоцировать ее возникновение. • Вазодилатация, возникающая после приема дигидропиридинов I поколения, вызывает активацию не только САС, но и РААС. Следствием активации РААС оказывается появление у больных пастозности на лодыжках, голенях (тибиальные отеки), а иногда на тыльной стороне кистей. Для дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов НЛР со стороны ССС связаны с их отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным эффектами. • Отрицательный хронотропный эффект проявляется брадикардией, вплоть до развития асистолии, что особенно часто наблюдают у пациентов с синдромом слабости синусового узла. • Отрицательный батмотропный эффект проявляется удлинением интервала P-Q на электрокардиограмме вплоть до формирования атриовентрикулярных блокад (I, II, III степени). Угнетение АВ-проводимости кардиоселективными блокаторами медленных кальциевых каналов неблагоприятно при пароксизме антидромной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона- Уайта, так как эти препараты ускоряют антероградное проведение по дополнительным путям и тем самым увеличивают частоту сокращений желудочков. • Отрицательный инотропный эффект может усугублять имеющуюся сердечную недостаточность, вплоть до развития отека легких.

При применении любых блокаторов медленных кальциевых каналов может отмечаться чрезмерное снижение АД с соответствующими клиническими проявлениями: головная боль, шум в ушах, обмороки (иногда в ортостазе). К факторам риска возникновения артериальной гипотензии относятся: пожилой возраст, большая доза препарата, сублингвальный способ его приема, высокая температура в помещении, применение препарата после физической нагрузки, комбинация его с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

При применении всех блокаторов медленных кальциевых каналов встречаются следующие НЛР, хотя и с низкой частотой. • Со стороны ЦНС: депрессия, сонливость, бессонница, повышенная утомляемость, парестезии. • Со стороны ЖКТ: запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота. • Аллергические реакции при повышенной чувствительности к препаратам. При длительном применении блокаторов медленных кальциевых каналов возможно развитие толерантности (привыкания). Установлено, что резкое прекращение приема нифедипина может вызвать синдром отмены: значительное ухудшение состояния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Полагают, что синдром отмены нифедипина возникает вследствие активации контррегулирующих систем и гиперчувствительности гладкомышечных клеток коронарных сосудов к кальцию. Поэтому при необходимости отмены нифедипина его дозу уменьшают постепенно, в течение 3-5 дней.

Противопоказания. Синдром слабости синусового узла Атриовентрикулярная блокада II и I I I степени , Выраженная дисфункция левого желудочка ,Кардиогенный шок, Артериальная гипотензия , Синдром Вольфа Паркинсона Уайта с антероградным проведением но юноднмтельным путям (во время тахиаритмии) тяжелый аортальный стеноз, Обструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии.

Относительные: Выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в минуту), Тяжелый запор, Выраженная дисфункция левою желудочка, Нестабильная стенокардия, комбинация с нитратами, хипидипом, дизонирамидом (опасность развития резкой гипотензии)

Показания к применению и режим дозирования. Способность блокаторов медленных кальциевых каналов расслаблять гладкую мускулатуру артерий мышечного типа и артериол и тем самым уменьшать ОПСС послужила основанием для широкого использования этих препаратов при артериальной гипертензии. Кроме того, блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом эффектов, которые весьма полезны при артериальной гипертензии. • Блокаторы медленных кальциевых каналов способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая представляет независимый фактор риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца. • Производные фенилалкиламина обладают нефропротекторным эффектом, замедляя и приостанавливая поражение почек при артериальной гипертензии. • Блокаторы медленных кальциевых каналов не обладают отрицательными метаболическими эффектами. По гипотензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов не отличаются от представителей других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, p-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Отличительная особенность гипотензивного эффекта блокаторов медленных кальциевых каналов - дозозависимость (чем выше доза, тем сильнее гипотензивный эффект)

Взаимодействие. Алкоголь: гипотензивный эффект усиливается; верапамил повышает концентрацию алкоголя в плазме крови. • Антиаритмические средства: верапамил и дилтиазем повышают риск кардиодепрессивного действия, брадикардии; хинидинп: концентрация в плазме крови снижается нифедипином; дизопирамидп: повышается риск кардиодепрессивного действия и асистолии. • Противоязвенные средства: концентрация некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме крови повышается циметидином.