Клиническая фармакология противогипертензивных лекарственных средств: диуретики.

 Диуретики (мочегонные средства) - это эффективные, недорогие и безопасные гипотензивные средства, снижающие вероятность сердечно-сосудистых осложнений АГ.

Они подразделяются на: а) тиазидные и тиазидоподобные: гидрохлортиазид (гипотиазид), индапамид, хлорталидон и др.

б) петлевые: фуросемид, тор(а)семид, буметанид, этакриновая кислота.

в) калийсберегающие: спиронолактон, триамтерен.

Механизм гипотензивного действия диуретиков обусловлен снижением содержания натрия в организме. Это приводит к 1 )| объема циркулирующей крови и 2) расширению артериол (удаление Na+ из стенок артериол снижает их чувствительность к сосудосуживающим импульсам и приводит к их расширению), и, соответственно, ОПС.

Тиазидные диуретики - это оптимальные диуретики для лечения АГ, т. к. обладают наиболее длительным эффектом, оптимальным соотношением лечебного действия, силы действия и риска побочных эффектов. Поскольку не существует строгой корреляции между величиной их дозы и выраженностью гипотензивного эффекта, то предпочтительны назначения малых суточных доз тиазидов (эквивалентных 12.5 -25 мг гидрохлортиазида), т. к. при достаточном гипотензивном действии почти нет побочных эффектов. При таких суточных дозах гидрохлортиазида (или эквивалентных доз других тиазидов) у пациентов, находящихся на обычном питании, риска гипокалиемии нет. Даже, когда исчезает мочегонное действие, сохраняется гипотензивное. При недостаточном сильном эффекте диуретики комбинируются с другими группами гипотензивных средств. Побочные эффекты тиазидов, хотя и разнообразны - слабость, метаболические изменения (гипокалиемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гиперлипидемия ( повышения уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов), гипонатриемия и (редко) азотемия), но при использовании малых доз редки и незначительны.

Применение при АГ. На фоне сердечной недостаточности тиазиды малоэффективны. В этом случае вместо них должны применяться более сильные петлевые диуретики. Петлевые диуретики в больших дозах могут приводить к выраженным и, даже опасным, электролитным изменениям (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия) и ототоксичности (необратимая глухота!)

Калийсберегающие диуретики из-за слабого гипотензивного эффекта самостоятельно не применяются, а добавляются к другим мочегонным средствам для профилактики гипокалиемии. Побочные эффекты тоже слабые (нарушения ЖКТ, сонливость и др), из них наиболее опасным является развитие гиперкалиемии. Спиронолактон также может вызвать гинекомастию (антиандрогенное действие). Его аналог эплеренон в этом отношении безопасен.

Клиническая фармакология противогипертензивных лекарственных средств: β-адреноблокаторы.

Фармакологические эффекты В-адреноблокаторов можно подразделить:

• на обусловленные блокадой В1-адренорецепторов;

• обусловленные блокадой В2-адренорецепторов;

• не связанные с блокадой p-адренорецепторов.

По фармакологическому эффекту В-адреноблокаторы подразделяют:

• на неселективные (неизбирательные), блокирующие (В1 иВ2-адренорецепторы (окспренолол, пропранолол , пиндолол , тимолол , надолол, соталол);

• кардиоселективные (избирательные), блокирующие преимущественно B1-адренорецепторы (ацебутолол , талинолол , атенолол , метопролол, бисопролол, небиволол)

Выделяют В-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (ВДС) Гипотензивная и антиангинальная

эффективность данных препаратов обычно выше, чем у препаратов без ВДС. ВДС В-адреноблокаторов могут быть обусловлены четырьмя основными механизмами:

• сочетанием p-адреноблокирующей и а-адреноблокирующей активности (карведилол, проксодолол);

• высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего ВДС (небиволол);

• выраженной ВСМА в отношении р2-адренорецепторов сосудов (пиндолол )
Особенности фармакокинетики различных В-адреноблокаторов в значительной мере определяются степенью их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают три группы В-адреноблокаторов:

• липофильные (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, небиволол, тимолол и др. : быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (что связано с повышением частоты НЛР со стороны ЦНС: бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д. Метаболизируются в печени);

• гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.: не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ, обычно в незначительной степени (0 -2 0 %) метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном виде (40-70%) либо в форме метаболитов. Гидрофильные В-адреноблокаторы характеризуются более продолжительным Т1/2 (от 6 до 24 ч), чем липофильные. Т1/2 гидрофильных В-адреноблокаторов увеличивается у больных со сниженной СКФ, т.е. при почечной недостаточности, а также у пожилых лиц; в таких случаях следует уменьшить суточную дозу препаратов за счет кратности приема. При выраженной почечной недостаточности наиболее безопасны не гидрофильные, а липофильные радреноблокаторы (бисопролол и др.), которые метаболизируются в печени)

• липо- и гидрофильные.
Следует отметить, что при использовании кардиоселективных В-адреноблокаторов частота и выраженность НЛР со стороны дыхательной системы, ЖКТ, ЦНС, мочеполовой системы, а также липидного и углеводного обменов гораздо ниже, чем при применении неселективных р-адреноблокаторов.

Противопоказания к назначению В-адреноблокаторов

• Абсолютные противопоказания:

- выраженная брадикардия в покое;

- синдром слабости синусового узла;

- АВ-блокада II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма);

- кардиогенный шок;

- отек легких;

- бронхиальная астма;

- артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.).

• Относительные противопоказания:

- сахарный диабет (допускается назначение селективных (Зг адреноблокаторов у больных сахарным диабетом в стадии декомпенсации, если хорошо подобрано противодиабетическое лечение);

- ХОБЛ (допускается применение селективных (Зг адреноблокаторов);

- нарушения периферического кровообращения, т.е. при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей, синдроме Рейно (допускается применение селективных В-адреноблокаторов);

- депрессивные состояния;

- феохромоцитома;

- беременность и кормление грудью.

В-адреноблокаторы могут влиять на развитие плода и новорожденного, отдельные представители данной группы Л С различаются между собой по этой способности.

 Показания к применению и режим дозирования

Основные показания к применению В-адреноблокаторов следующие:

• стенокардия напряжения с эпизодами ишемии миокарда, сопровождающиеся или не сопровождающиеся болевыми ощущениями;

• артериальная гипертензия;

• профилактика развития желудочковых и предсердных аритмий;

• первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с артериальной гипертензией;

• вторичная профилактика инфаркта миокарда после уже перенесенного;

• профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q-T;

• улучшение насосной функции сердца при ХСН - карведилол, метопролол, бисопролол и небиволол в составе комбинированной терапии;

• системные заболевания с нарушением адренергической активности (тиреотоксикоз, синдром Марфана, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция).

В-адреноблокаторы применяют также по следующим показаниям:

• расслаивающая аневризма аорты;

• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

• дигиталисная интоксикация;

• пролапс митрального клапана;

• тетрада Фалло;

• митральный стеноз (тахисистолическая форма);

• синдром вегетативной дистонии.

Механизм антигипертензивного действия различных р-адреноблокаторов обусловлен: • уменьшением сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ЧСС; • торможением секреции ренина; • перестройкой барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; • уменьшением высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических р2-адренорецепторов; • увеличением высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и 12, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.); • уменьшением ОПСС; • влиянием на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Механизмы антигипертензивного действия (3-адреноблокаторов неодинаковы и зависят от наличия или отсутствия у них таких дополнительных свойств, как липофильность, кардиоселективность, ВСМА и ВДС.

Взаимодействие. Сочетание p-адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным инотропным и хронотропным действием, может привести к тяжелым НЛР. Так, комбинированное назначение p-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно только при ежедневном врачебном контроле. При сочетанном применении p-адреноблокаторов с клонидином отмечается выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, связанное с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выраженным сужением сосудов за счет стимуляции p-адренорецепторов, усугубляющегося сопутствующей блокадой p-адренорецепторов. Сочетанное назначение (З-адреноблокаторов с верапамилом, амио-дароном или сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям АВ-проводимости, поэтому при применении подобных комбинаций необходим тщательный контроль с помощью ЭКГ (ЧСС, интервал P-Q). Назначение В-адреноблокаторов совместно с нитратами или дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов обосновано, поскольку первые уменьшают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока.