Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств для лечения бронхообструктивного синдрома: бета-2-адреномиметики.

Адреномиметики (симпатомиметики) - это вещества, стимулирующие бронхиальные В2-рецепторы, что приводит к расслаблению бронхов. В2-адренорецепторы широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, наповерхности тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, миометрии и печени. В бронхиальном дереве плотность В2- адренорецепторов на мембранах клеток возрастает по мере уменьшения диаметра бронхов и достигает максимума в бронхиолах и альвеолах. Строение В1 и В2-адренергических рецепторов гомологично на 48,9%.

Механизм действия: стимуляция бронхиальных В2-рецепторов приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) в гладких мышцах бронхов. Это способствует расслаблению гладких мышц, а значит и расширению бронхов. Кроме того, они препятствуют (в небольшой степени) освобождению медиаторов бронхоспазма из тучных клеток.

Адреномиметики подразделяются на:

а) неселективные адреномиметики (В1- и В2). К ним относятся эпинефрин (адреналин), эфедрин, изопреналин (изадрин, изопротеренол) и метапротеренол (орципреналин). В настоящее время эти вещества применяются редко из-за сильной стимуляции сердечно-сосудистой системы посредством возбуждения альфа и (или) В1- адренорецепторов. Типичные побочные эффекты этих веществ - сердцебиение, тахиаритмии, чувство тревоги, тремор

б) селективные (В2) адреномиметики. Селективные адреномиметики также могут возбуждать В1-рецепторы сердца и а-адренорецепторы сосудов, но только в больших дозах. Поскольку именно с этими рецепторами связаны побочные эффекты адреномиметиков (тахикардия и повышение АД с увеличением нагрузки на сердце), то селективные адреномиметики предпочтительнее неселективных. Эти вещества назначаются в аэрозольных дозированных ингаляторах. Небулайзеры применяют лишь у пациентов, которые не умеют правильно использовать ингаляторы (дети). Поскольку частицы вещества, вдыхаемые через небулайзер в 3-4 раза крупнее, чем аэрозольные, то и дозировки этих веществ соответственно в 3-4 раза больше.

Селективные адреномиметики подразделяются на препараты: а) короткого и б) длительного действия.

К подгруппе препаратов короткого действия относятся сальбутамол (альбутерол), тербуталин, фенотерол (беротек), левалбутерол, битолтерол, пирбутерол. Действие их сильное (равно изопреналину), быстрое (наступает в течение 5 мин) и кратковременное (3- 4 ч.). Это самые эффективные средства при приступах бронхиальной астмы. Для этого они назначаются ингаляционно, что сводит к минимуму их системные побочные реакции. Эта подгруппа веществ не рекомендуется для профилактики БА из-за кратковременного действия, возрастания риска побочных реакций и устойчивости их бронхолитическому действию.

К подгруппе препаратов длительного действия (12 ч и более) относятся салметерол, формотерол и кленбутерол. Они отличаются высокой липофильностью, что позволяет им накапливаться в мембране гладкомышечных клеток и обеспечивать длительное действие. Их используют исключительно в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами, когда последние недостаточно эффективны (например, при появлении ночных приступов астмы), а также для предупреждения астмы физического усилия. Такое ограниченное применение этих ЛС объясняется: а) отсутствием противовоспалительного действия (поэтому они не пригодны для монотерапии) и б) повышением риска смерти от астмы. Их нельзя использовать: для купирования приступов астмы (из-за медленного наступления эффекта), при резком ухудшении течения астмы, для монотерапии БА и нельзя резко отменять. Комбинация адреномиметиков длительного действия с ингаляционными глюкокортикоидами позволяет снизить дозу глюкокортикоидов, т. е. избежать их побочных эффектов.

Фармакодинамика

Активация р2-адренорецепторов: • вызывает расслабление мышц бронхов;

• блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов (ИЛ) и фактора некроза опухоли (ФНО)-а тучными клетками и эозинофилами;

• препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина;

• снижает проницаемость кровеносных сосудов;

• тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;

• подавляет кашлевой рефлекс.

Таким образом, В2-адреностимуляторы обладают некоторой противовоспалительной активностью, и при совместном назначении с

ингаляционными глюкокортикоидами и антилейкотриеновыми препаратами они дополняют и усиливают противовоспалительное действие последних.

Фармакокинетика В2-адреностимуляторов зависит от способа применения. При ингаляционном пути введения биодоступность В2-агонистов уменьшается из-за того, что часть препарата по различным причинам не достигает бронхов (адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа используемого ингалятора. Таким образом, учитывая высокую биодоступность В2-адреностимуляторов, значительная часть дозы (при ингаляционном применении сальбутамола - до 28%) поступает в системный кровоток. Большинство В2-адреностимуляторов подвергается биотрансформации в печени, однако существенного клинического значения это не имеет.

Нежелательные лекарственные реакции. Большинство вызванных В2-адреностимуляторами НЛР обусловлены взаимодействием с В2-адренорецепторами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных ХСН - до 50% от общего числа В- адренорецепторов) и кровеносных сосудов. Воздействие препаратов этой группы на ССС заключается в их положительном хронотропном и инотропном воздействии на миокард, периферической вазодилатации (вплоть до коллапса), проаритмогенном действии, проявляющемся в удлинении интервала Q-T, а также в снижении концентрации ионов К+ и Mg2+ в крови. При адекватном уровне кислорода в крови В2-адреностимуляторы безопасны даже в очень высоких дозах. В условиях гипоксии риск развития НЛР при использовании В2- адреностимуляторов существенно увеличивается. Следует учитывать, что гипоксия приводит к развитию рефлекторной тахикардии и повышению АД. В таких случаях на фоне использования даже невысоких доз В2-адреностимуляторов возможно не только усиление тахикардии, но и существует повышенный риск возникновения аритмий, острого коронарного синдрома и гипертонического криза. Эпидемиологические исследования показали, что использование В2- адреностимуляторов может сопровождаться увеличением риска острого инфаркта миокарда (особенно у больных ИБС и тех пациентов, которым В2- адреностимуляторы назначены впервые). Среди больных, получавших радреноблокаторы, риск оказался меньше, что подтверждает взаимосвязь острого коронарного синдрома с нежелательным влиянием В2- адреностимуляторов на миокард.