Клиническая фармакология противогипертензивных лекарственных средств: блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан , валсартан , ирбесартан , телмисартан , олмесартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты. Избирательная блокада рецепторов AТ-2 позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при артериальной гипертензии и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда, а также улучшение диастолической функции миокарда (процессы расслабления сердца). Рецепторы АТ2 представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках. Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2, благоприятны: стимуляция синтеза оксида азота (NO), натрийуретический эффект, антипролиферативное действие. Кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные рецепторами АТ2, противоположны эффектам, связанным с возбуждением рецепторов A TI, и относительно слабо выражены. Стимуляция рецепторов АТ2 сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в том числе подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Классификация блокаторов рецепторов ангиотензина. В клинической практике применяют лишь блокаторы рецепторов АТ1, высокоселективные непептидные соединения. По химической структуре можно выделить следующие основные группы блокаторов рецепторов ангиотензина II:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан );

• небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

• небифениловые тетразолы (телмисартан);

• негетероциклические соединения (валсартан).

Фармакокинетика. По фармакокинетическим свойствам выделяют две группы блокаторов рецепторов ангиотензина II: • активные лекарственные вещества; • пролекарства. Блокаторы рецепторов AT I и их активные метаболиты можно также классифицировать в зависимости от характера взаимодействия: конкурентное/неконкурентное(валсартан).

Валсартан конкурентно блокирует рецепторы ангиотензина II (подтип ATI). Быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность его составляет 10-35% (в среднем 25%). Смакс достигается через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 94-97%. Небольшая часть (20%) биотрансформируется с образованием неактивного метаболита, а большая часть экскретируется в неизмененном виде, преимущественно с фекалиями (70%) и мочой (30%). Т1/2 составляет около 9 ч. Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 ч после приема однократной дозы, достигает максимума через 4-6 ч и продолжается до 24 ч. При регулярном применении стойкое снижение АД наступает через 2-4 нед. Не влияет на содержание общего холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты.

Лозартан быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность лозартана невелика (примерно 33%), поскольку при первом прохождении через печень он подвергается биотрансформации путем карбоксилирования при участии цитохрома Р450 с образованием основного метаболита, в 10-40 раз более активного, чем исходное вещество. Сmах лозартана достигается через 1 ч, а активного метаболита - через 3-4 ч. С белками плазмы крови лозартан связывается на 98,7% и на 99,8% - его метаболит. Т 1/2 составляет 1,5-2 ч для лозартана и 6-9 ч - для метаболита. Почками экскретируется примерно 35% (из них 4% в неизмененном виде, около 6% в виде активного метаболита), с фекалиями - примерно 60%. После однократного приема гипотензивное действие достигает максимума через 6 ч и постепенно (в течение 24 ч) уменьшается. Стабильное понижение АД у большинства больных наблюдается к 3-6-й неделе курсового применения.

Показания к применению и режим дозирования. Показание для назначения препаратов данного класса - артериальная гипертензия. Дополнительные: СН, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия, нарушенная функция почек (протеинурию или микроальбуминурию), гипертрофия ЛЖ, пароксизмальная форма мерцательной тахиаритмии, метаболический синдром, а также кашель, возникающий при приеме ингибиторов АПФ. Аналогично блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан) применяются при ОИМ при непереносимости ингибиторов АПФ, применение валсартана или кандесартана рекомендовано пациентам со стабильной стенокардией. Отличительная особенность блокаторов рецепторов ангиотензина II - крайне низкая частота развития НЛР, сопоставимая с плацебо, что отличает их от гипотензивных препаратов других групп.

Все перечисленные ниже НЛР встречаются в единичных случаях. • Со стороны ССС: ортостатические реакции, сердцебиения. • Со стороны Ж КТ: диарея, диспепсия, тошнота. • Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, астения, депрессии, судороги. • Со стороны крови: нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита. • Со стороны органов дыхания: фарингит, бронхит. • Аллергические проявления: ангионевротический отек, крапивница, кожный зуд. • Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, боли в спине, артралгии. Также бывают случаи гиперкалиемии, повышение уровня аланиламинотрансферазы (редко). Поскольку эти препараты блокируют рецептор к ангиотензину II, а не к АПФ, они не влияют на обмен брадикинина и никогда не вызывают кашель.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости препаратов данной группы. Телмисартан также нельзя применять больным с обструкцией желчевыводящих путей. Взаимодействие. Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигоксином (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлоротиазидом, амлодипином, пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), циметидином, ранитидином, кетоконазолом , флуконазолом . Возможно усиление антигипертензивного эффекта блокаторов рецепторов ангиотензина II при одновременном назначении с другими антигипертензивными препаратами. При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или другими Л С, способными повышать уровень калия (гепарины и др.), возможно увеличение концентрации калия в плазме крови. При одновременном применении ирбесартана с дигоксином наблюдается повышение уровня дигоксина в плазме крови (повышается риск развития НЛР). Антигипертензивное действие антагонистов ангиотензина II может уменьшиться при длительном применении НПВС. Они с антагонистами ангиотензина II оказывают аддитивный эффект на повышение уровня калия в сыворотке крови и могут нарушить работу почек. Этот эффект, как правило, обратим. Острая почечная недостаточность развивается редко, обычно у больных с нарушенной работой почек - при обезвоживании и улиц пожилого возраста.

Клиническая фармакология противогипертензивных лекарственных средств: агонисты центральных α₂- и имидазолиновых рецепторов.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов стимулируют α 2 -адренорецепторы в области ядра солитарного тракта с последующим угнетением симпатической импульсации продолговатого мозга. Это приводит к снижению активности симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В результате снижается АД.

К этой группе препаратов относятся гуанфацин ( Эстулик ), клонидин (Гемитон, Катапрессин, Клофелин), метилдопа (Альдомет, Допегит ).

Механизм. В результате стимуляции центральных α 2 -адренорецепторов происходит угнетение вазомоторного центра продолговатого мозга, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии.

Основные эффекты агонистов центральных α 2 -адренорецепторов:

· Снижение содержания норадреналина в крови.

· Уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени - сердечного выброса, в результате чего снижается АД.

· Уменьшение ЧСС.

· Уменьшение выраженности барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии).

· Уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови.

· Сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД.

· Задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).

В отличие от гуанфацина и метилдопы клонидин имеет также невысокое сродство к I 1 – имидиазолиновым рецепторам.

Фармакокинетика. Гуанфацин при приеме внутрь практически полностью всасывается из жкт. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в структурах мозга - через 4 ч. Период полувыведения гуанфацина составляет 17-24 ч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки после начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня.

Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляет 12-16 ч, продолжительность действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками, в основном в неактивном виде.

После приема внутрь метилдопы в системный кровоток попадает около 50% вещества. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжается 24-48 ч. При курсовом лечении гипотензивный эффект наступает на 2-5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде.

Побочка:

· Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, спазмы в желудке, запоры, снижение желудочной секреции.

· Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, головная боль, обморок, замедление скорости психических и двигательных реакций, слабость, депрессия, тревога, напряженность, нервозность, психомоторное возбуждение, тремор рук и пальцев, спутанность сознания.

· Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия.

· Со стороны органа зрения: конъюнктивит (сухость, зуд, жжение в глазах).

· Прочие: потливость, заложенность носа, снижение потенции, снижение либидо.

При резком прекращении приема гуанфацина и клонидина возможно возникновение синдрома отмены (повышение АД, нервозность, головные боли, тремор, тошнота). Метилдопа может приводить к развитию миокардита, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, волчаночно-подобного синдрома, заболеваниям печени. При длительном приеме метилодопы (1,5-3 месяца) возможно развитие тахифилаксии. В этих случаях необходимо увеличить дозу препарата.

Противопоказания: Противопоказаниями к назначению препаратов этой группы являются: гиперчувствительность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, нарушения сердечной проводимости, депрессия, беременность, лактация. Метилдопа противопоказан при заболеваниях печени в активной фазе, выраженных нарушениях функции почек, паркинсонизме, феохромоцитоме, порфирии. Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов назначаются с осторожностью при выраженном атеросклерозе коронарных артерий и сосудов головного мозга, после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Клиническая фармакология представителей других групп гипотензивных лекарственных средств: α-адреноблокаторы, ингибиторы синтеза ренина, прямые антагонисты альдостерона и др.