Клиническая фармакология противогипертензивных лекарственных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или ингибиторы АПФ: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл и др. В последние годы известность приобрёл также зофеноприл, с уникальным среди ЛС этого класса антиишемическим действием, доказанным в серии обширных контролируемых исследований SMILE. Антиоксидантные и антиишемические свойства, присущие зофеноприлу, делают его препаратом выбора среди ингибиторов АПФ при необходимости назначения ингибитора АПФ у пациентов с любой сочетанной сердечно-сосудистой патологией. В других же аспектах, ингибиторы АПФ достаточно однородны по свойствам и являются одним из пяти основных фармакологических классов для лечения АГ (наряду с В-адреноблокаторами, антагонистами кальция, тиазидными диуретиками и блокаторами рецепторов ангиотензина II). Только каптоприл отличается более кратковременным действием (6 ч), чем другие ингибиторы АПФ (24 ч). Остальные (длительнодействующие) ингибиторы АПФ являются пролекарствами (кроме лизиноприла) и переходят в активную форму после гидролиза в печени.

Все ингибиторы АПФ назначаются внутрь и хорошо всасываются в ЖКТ. Вследствие длительного действия все они I кроме каптоприла) назначаются 1 или 2 раза в день. Каптоприл из-за кратковременного действия назначается 2-3 раза в день, Поскольку его эффект наступает быстро, каптоприл часто используется для оказания срочной помощи при гипертонических кризах. Из эналаприла в организме образуется активное вещество эналаприлат, который применяется в клинике в качестве средства для оказания неотложной помощи при гипертонических кризах. Таким образом, энаприлат - это единственный представитель ингибиторов АПФ для парентерального (в/в) назначения.

Механизм действия и эффекты. Ингибиторы АПФ блокируют превращающий фермент (пептидилдипептидазу) в стенках сосудов, что препятствует превращению ангиотензина I в мощное сосудосуживающее вещество ангиотензин II, а также предохраняют (за счёт блокады в плазме кининазы) от разрушения сильный эндогенный вазодилятатор - брадикинин. Сосудорасширяющее действие брадикинина объясняется усилением освобождения в сосудистой стенке оксида азота (NO) и простациклина. Кроме того, снижение образования ангиотензина II, который непрямо стимулирует СНС, приводит к снижению тонуса СНС и синтеза альдостерона, уменьшению задержки в организме натрия и воды (т. е. способствует повышению диуреза). В результате расширения артериол снижается общее периферическое сопротивление и постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в почках. В результате снижения синтеза альдостерона и уменьшения задержки Na+ и воды (т. е. повышения диуреза), некоторого расширения вен, снижается объём циркулирующей крови, венозный возврат к сердцу (постнагрузка на сердце). В итоге, снижается АД. Вследствие блокады барорецепторного контроля за АД, отсутствует рефлекторная тахикардия (и, как следствие её, повышение нагрузки на сердце), поэтому эти вещества не опасны при сопутствующей ИБС. Тормозится также стимулирующее действие ангиотензина II на пролиферацию соединительной ткани в сосудах. Всё это приводит к снижению пред- и пост- нагрузки на сердце. Поэтому ингибиторы АПФ высокоэффективны не только при АГ, но и при хронической сердечной недостаточности.

Ингибиторы АПФ полезны у всех категорий пациентов - от асимптоматичных до имеющих проявления тяжёлой ХСН. Причиной такого благоприятного лечебного эффекта является устранение основных пусковых стимулов процесса гипертрофии: механического стресса (т. е. повышенного АД) и воздействия на миокард ангиотензина II (блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - РААС). Наряду с диуретиками, ингибиторы АПФ должны рассматриваться как препараты первого ряда для лечения ХСН. Однако они не могут заменить сердечные гликозиды, т. к. у пациентов, получающих сердечные гликозиды (дигоксин), при их замене ингибиторами АПФ обычно наступает ухудшение. У пациентов с дисфункцией левого желудочка (но без отёков) ингибиторы АПФ считаются препаратами выбора. Их эффект пропорционален дозе, что требует строго индивидуального подбора дозировок. Считается, что не меньшую терапевтическую ценность представляет их уникальное среди гипотензивных веществ качество блокировать активность локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что выражается в торможении процессов гипертрофии миокарда и устранении эндотелиальной дисфункции. Последняя играет настолько важную роль в патогенезе АГ, что саму АГ считают «болезнью эндотелия». Это подтверждается тем, что в основе осложнений АГ (т. е. атеросклероза, ИБС, инсульта, ХПН) лежат эндотелиальные расстройства. На сегодняшний день среди всех групп гипотензивных средств доказательства о способности улучшать функцию эндотелия получены лишь по 3 группам препаратов: ингибиторам АПФ, блокаторам рецепторов ангиотензина-2 и антагонистам кальция. Для коррекции дисфункции эндотелия ингибиторы АПФ считаются равными по эффективности «статинам» - основной группе гиполипидемических средств, широко применяемых при лечении больных с ИБС для уменьшения процессов атерогенеза.

Фармакокинетика: большинство веществ гидрофильны и, поэтому, плохо всасываются в ЖКТ. Поэтому их назначают внутрь в форме более липофильных пролекарств, которые в печени превращаются в активную форму. Лишь каптоприл и лизиноприл не являются пролекарствами. Пища ухудшает всасывание некоторых ингибиторов АПФ, поэтому их следует принимать натощак. Энапаприлат - единственный ингибитор АПФ для парентерального применения (в/в при гипертонических кризах). Фозиноприл - единственное вещество из этой группы, которое не требует коррекции дозы при лечении АГ на фоне ХСН.

Лекарственные взаимодействия: кофеин и НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ. Следовательно, в этих случаях дозу ингибиторов АПФ надо увеличивать. Расширение сосудов брадикинином частично опосредуется простагландинами, поэтому блокаторы простагландинов (т. е. НПВС) снижают эффективность ингибиторов АПФ.

Побочные эффекты и предосторожности: ингибиторы АПФ вызывают побочные реакции редко. Наиболее типичен хронический сухой кашель из-за накопления брадикинина. Этбт побочный эффект иногда используют для профилактики пневмонии у пожилых больных с нарушением функции внешнего дыхания, например, после инсульта. Гиперкалиемия может развиться у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, при одновременном приёме препаратов калия или употреблении в пищу бананов или другой пищи богатой калием. Изредка встречаются нейтропения (обычно при сопутствующей почечной недостаточности и коллагенозах), нарушения вкуса, кожные сыпи и ангионевротический отёк (обычно при первых приёмах этих ЛС). Ангионевротический отёк в анамнезе является противопоказанием к назначению ингибиторов АПФ. Очень редко встречается холестатическая желтуха и печёночная недостаточность. Ингибиторы АПФ эмбриотоксичны и, поэтому, очень опасны во II и III триместрах беременности. Абсолютно противопоказаны они также и при двустороннем стенозе почечных артерий (из-за высокого риска острой почечной недостаточности).