Клинико-фармакологическая характеристика антисекреторных лекарственных средств : ингибиторы «протонного насоса».

Механизм действия. Т. к. протон водорода (Н+ ) играет ключевую роль в заключительной фазе синтеза соляной кислоты в желудке, то БПН почти полностью (до 90-98%) подавляют секрецию НС1. Механизм действия БПН - необратимая блокада протонного насоса (т.е. фермента Н+ /К+ -АТФ-азы) париетальных клеток желудка . Химически БПН - это слабые основания, поэтому они избирательно концентрируются в канальцах париетальных клеток, где рН среды наиболее низкое. Там пролекарство (фармакологически неактивный бензимидазол) превращается в фармакологически активный сульфенамид. Последний необратимо связывается с цистеиновыми группами альфа-субъединиц Н+ /К+ -АТФазы, блокируя синтез НС1 функционирующими в данное время протонными насосами (около 70% их общего количества). Однако, чтобы подавить все протонные насосы, необходимы повторные назначения БПН. Т. о., если секреция НС1 угнетается уже в течение 1 ч после приёма БПН, то для максимального антисекреторного эффекта (и для восстановления секреции при отмене БНП) требуется до 4-х дней (функциональная кумуляция). Применение. БП Н - это наиболее эффективные средства в клинике для подавления секреции соляной кислоты, которые могут применяться при любых гиперсекреторных состояниях желудка (см. п. 3 выше). Прототипом БНП является омепразол, другие вещества (лаизопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) по эффективности аналогичны омепразолу, отличаясь стоимостью и лекарственными взаимодействиями. При сравнении различных представителей БПН можно отметить, что: а) эзомепразол несколько сильнее подавляет секрецию НС1, б) рабепразол и лаизопразол - подавляют её синтез быстрее; в) у пантопразола и рабепразола нет лекарственных взаимодействий. Фармакокинетика: из-за разрушения в кислой среде, БНП назначаются внутрь в кйшечнорастворимых лекарственных формах (капсулы, энтерорас творимые таблетки). Также существуют и внутривенные формы (пантопразол, ланзопразол и эзомепразол). В кишечнике БНП быстро всасываются в кровь, избирательно накапливаясь в канальцах париетальных клеток желудка. Биодоступность омепразола и эзомепразола нестабильна, составляя, соответственно, после 1-го приема 35-40% и 65%, после повторных приемов - 65% и 89%. Биодоступность других БПН стабильна: 52% (рабепразол), 77% (пантопразол), > 80% (ланзопразол). Прием пищи несколько снижает биодоступность, поэтому их принимают натощак (за 0.5-1 ч до завтрака или обеда). Т'Л у всех БПН короткий (около 1.5 часа), но из-за необратимой блокады протонного насоса подавление секреции НС1 длится до 1 суток (достаточно назначать их 1 р/д). БПН метаболизируются в печени. Метаболиты выделяются через ЖКТ, поэтому коррекция дозы нужна только при выраженной печёночной (но не почечной!) недостаточности при приёме эзомепразола и ланзопразола. Из-за блокады системы цитохрома Р-450 омепразол и (в меньшей степени) эзомепразол могут замедлять выведение веществ, метаболизирующихся этой ферментной системой (диазепама, варфарина, фенитоина и др.). Омепразол одновременно усиливает клиренс имипрамина, теофиллина и некоторых нейролептиков. Ланзопразол индуцирует некоторые ферменты цитохрома Р-450 и повышает клиренс теофиллина. В целом, наибольшее количество реакций лекарственного взаимодействия наблюдается у омепразола. Лишь рабепразол и пантопразол не имеют лекарственных взаимодействий. Однако клиническое значение этих лекарственных взаимодействий невелико вследствие короткого периода полувыведения (t'/i) БПН. Уменьшение кислотности желудочного сока БНП снижает биодоступность лекарств, которые лучше всасываются в кислой среде (кетоконазол, итраконазол, ампициллин, дигоксин, препараты железа). Побочные эффекты встречаются редко (=1-2% пациентов), особенно у рабепразола: тошнота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, головная боль

Клинико-фармакологическая характеристика антисекреторных лекарственных средств: H ₂ -гистаминоблокаторы.

Общим в механизме действия этих ЛС является конкурентное ингибирование действия гистамина на Н2-рецепторы мембраны париетальной клетки. Это специфические антагонисты Н2-рецепторов гистамина. Результаты блокады: подавление продукции соляной кислоты в базальную, стимулированную и ночную фазу секреции. Общий принцип химического строения блокаторов Н2-рецепторов гистамина одинаков, но конкретные соединения отличаются от гистамина «утяжеленной» ароматической частью или изменением алифатических радикалов. В настоящее время известно семь представителей этой группы: циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин, лафутидин (проходит клинические испытания), ниперотидин (проходит клинические испытания). В Европе и Республике Беларусь применяются первые три представителя.

Чаще всего применяют селективные БН2Р: ранитидин и фамотидин. Из двух последних преимущество имеет фамотидин. В отличие от циметидина и ранитидина фамотидин не влияет на процессы микросомального окисления в печени, у него отсутствует синдром отмены, отмечена низкая частота побочных реакций (см. Таблицу 65). Оригинальное ЛС фамотшшна - пепсид (в РБ не зарегистрирован), высококачественный дженерик - квамател. Курсовое применение БНгР увеличивает синтез PgE2 в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперсной кишки (ДПК), снижает синтез пепсина на 30-90%. Показания: - краткосрочное лечение (1,5-2 недели) кислотоассоциированных заболеваний: - ГЭРБ; - язва желудка и ДПК; - симптоматические язвы (синдром Золлингера-Эллисона); - функциональная диспепсия; - дополнение к терапии ИПП для ликвидации кислотного ночного «прорыва» (прием на ночь). Через 1,5-2 недели приема БН2Р развивается резистентность Н2-рецепторов к лекарственному средству и появляется рефрактерность к антисекреторной терапии. Ранитидин назначают по 300 мг/сутки в 1-2 приема (при однократном приеме лучше вечером) или в/в по 50 мг струйно каждые 6-8 ч. Фамотидин внутрь по 40 мг/сутки или в/в струйно (не менее 2-х недель) или капельно в течение 15-20 мин по 20 мг каждые 2 ч. БНгР купируют боль в течение 1-10 суток, эндоскопически язва заживает за 4 недели у 60-80%, за 6 недель - 80-92%. Этому мешает курение, прием НПВС. Побочные реакции: - головная боль, чувство усталости, сонливость, тревога; - тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, нарушение акта дефекации; - аллергические реакции; - поражения ЦНС: спутанность сознания, обратимые нарушения остроты зрения, головокружение, возбуждение, галлюцинации, депрессия (в большей степени характерно для циметидина); - блокада рецепторов эндогенного тестостерона приводит к преходящему расстройству в половой сфере (импотенция, гинекомастия). В большей степени характерно для циметидина и ранитидина, в меньшей — для фамогидина; - гепатотоксичность (гепатит) и бронхоспазм (действие на Н|-рецепторы) больше характерно для циметидина. Противопоказания: - беременность; - лактация; - детский возраст (до 14 лет); - выраженные нарушения функции печени и почек; - нарушение сердечного ритма.