Клиническая фармакология непрямых антикоагулянтов.

Непрямые (пероральные) антикоагулянты (НАК) включают в себя варфарин (это прототип и самый известный представитель группы), а также фениндион, дикумарол, аценокумарол, этилдикумарол (неодикумарин), анисиндион и др. Антикоагуляитное действие варфарина является наиболее надежным, и он реже, чем его аналоги, вызывает побочные эффекты. Поэтому варфарин практически вытеснил все другие НАК из клинического употребления.

Механизм действия. Непрямые антикоагулянты (НАК) - это антагонисты витамина К. Витамин К в печени необходим для синтеза протромбина (фактора II) и факторов VII, IX, X. НАК блокируют синтез всех этих факторов, но их действие проявляется лишь, когда циркулирующие в крови факторы свёртывания крови заканчиваются, а новые факторы свертывания в печени уже не синтезируются. Поэтому максимальный антитромботический эффект развивается только спустя несколько дней.

Фармакокинетика: НАК прекрасно всасываются в ЖКТ (биодоступность варфарина 100%!). Почти вся доза (99% варфарина) в плазме связывается с белками, что обусловливает: а) лекарственные взаимодействия из-за конкуренции за связывание с белками (например, пиразолон фенилбутазон вытесняет варфарин из связи с альбуминами и увеличивает его антикоагулянтное действие); б) малый объём распределения (ограничен альбумином плазмы); в) длительный Т/4 (36 ч у варфарина). НАК метаболизируются в печени системой цитохрома Р450. Следовательно, ингибиторы микросомального окисления (циметидин, амиодарон, фенилбутазон, метронидазол, сульфаметоксазол/триметоприм и др.) будут повышать их токсичность, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин и др.) - снижать.

Побочные реакции и передозировка. Период полувыведения НАК очень длинный, что способствует риску кровотечений. Риск особенно высок при: а) заболеваниях печени, гипертиреоидизме (из-за повышения метаболизма факторов свёртывания), б) лечении аспирином, гепарином (суммируется с их антиагрегантным или антикоагулянтным действием), в) назначении цефалоспоринов III поколения (эти антибиотики подавляют бактерии кишечника, которые синтезируют витамин К). Антагонистом непрямых антикоагулянтов является фитоменадион (препарат витамина K). Полный эффект (нормализация уровня протромбина) развивается лишь к концу первых суток после назначения фитоменадиона. В тоже время викасол (менадион) - синтетический аналог витамина К бесполезен. Однако даже фитоменадион недостаточно эффективен, если НАК назначались в больших дозах. В этом случае, как и при передозировке гепарина, необходимо переливание свежей плазмы или концентратов протромбиновых комплексов (бебулин, проплекс Т) и факторов свёртывания крови (рекомбинантного фактора Vila). Эффективность и риск кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов отражает лабораторный тест - MHO. Оно должно повышаться до уровня, отражающего снижение протромбиновой активности (2 - 3). Необходимость этого лабораторного теста создаёт неудобства и препятствие к назначению непрямых антикоагулянтов. В отличие от гепарина, НАК проникают через плаценту и вызывают нарушение формирования костей (тератогенный эффект). Поэтому непрямые антикоагулянты абсолютно противопоказаны при беременности (категория X). Изредка НАК вызывают некрозы кожи и др. анатомических мест (из-за снижения активности протеина С), аллергические реакции и облысение.

Применение антикоагулянтов. Антикоагулянты, в отличие от антиагрегантов, более эффективны при риске образования венозных («красных») тромбов, которые нередко приводят к смерти из-за тромбоза легочной артерии (для сравнения - антиагреганты назначают при ИБС для профилактики артериальных («белых») тромбов). Непрямые антикоагулянты (варфарин) назначаются длительно после протезирования клапанов сердца (предотвращают образование на них тромбов) и для профилактики образования предсердных тромбов при трепетании и мерцании предсердий. Гепарин (нефракционированный) при этом же вводится в/в в течение 7-10-х дней, а с 5-го дня переходят на длительное (и даже пожизненное) назначение НАК (варфарина). Гепарин также назначают при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбозов. Однако, клинические исследования доказывают, что при остром инфаркте миокарда, назначение тромболитиков вместе с аспирином даёт лучшие исходы, чем назначение гепарина. Для профилактики тромбоза глубоких вен при длительной иммобилизации, хирургических вмешательствах, травмах таза, нижних конечностей предпочтительно ежедневное назначение не нефракционированного гепарина, а низкомолекулярных препаратов гепарина. Для профилактики тромбоза глубоких вен после операций протезирования суставов нижних конечностей и для профилактики образования предсердных тромбов при мерцании предсердий с успехом начали применяться прямые пероральные ингибиторы фактора Ха (ривароксабан) и пероральный прямой ингибитор тромбина дабигатран.