Клиническая фармакология антиагрегантов.

Антиагреганты применяются внутрь (аспирин, тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, дипиридамол) или внутривенно (абциксимаб, эптифибатид и тирофибан). Внутрь антиагреганты применяются для профилактики тромбообразования при ИБС (т. е. угрозе артериальных {«белых») тромбов), нарушениях периферического (болезнь Рейно и др.) и мозгового кровообращения (инсульты). Внутривенно антиагреганты назначают при остром коронарном синдроме. При ИБС антиагреганты нередко комбинируют с p-адреноблокаторами, антагонистами кальция и (при инфаркте миокарда) - тромболитиками.

Классификация антиагрегантов. Их можно подразделить на 4 группы:

Ингибиторы циклооксигеназы - это многочисленные представители НПВС. Неповрежденный эндотелий сосудов выделяет простациклин, который препятствует агрегации тромбоцитов. Тромбоксан А2 образуется при повреждении сосудов и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Он синтезируется из арахидоновой кислоты мембран тромбоцитов с помощью циклооксигеназы. Таким образом, агрегация тромбоцитов зависит от соотношения влияний простациклина и тромбоксана. Только ацетилсалициловая кислота (аспирин) в малых дозах (80-325 мг/д) обладает оптимальным антиагрегантным эффектом, т. к. ингибирует циклооксигеназу необратимо, что снижает синтез тромбоксана А2. Остальные НПВС тормозят агрегацию только до тех пор, пока находятся в крови.

Ингибитор фосфодиэстеразы - дипиридамол (курантил) тормозит агрегацию тромбоцитов, блокируя фермент фосфодиэстеразу и захват аденозина. Блокада фосфодиэстеразы увеличивает содержание в тромбоцитах ц-АМФ и ц-ГМФ. Как антиагрегант дипиридамол сам по себе бесполезен и может назначаться только в комбинациях: 1) с аспирином - для профилактики цереброваскулярной ишемии и 2) с непрямыми антикоагулянтами (варфарииом) для предупреждения тромбоэмболических осложнений после протезирования сердечных клапанов. Фармакокинетика: быстро всасывается в ЖКТ, метаболизируется в печени и выделяется с калом. Побочные реакции дипиридамола: снижение АД, головная боль, тошнота, понос. Ранее дипиридамол применялся при ИБС для улучшения коронарного кровотока. Однако поскольку мелкие артериолы в ишемизированных участках и так расширены максимально, то дипиридамол расширяет артериолы в здоровых (неишемизированных) участках сердца и способствует притоку к ним крови. Это может привести к утяжелению имеющейся ишемии (т. н. феномен «обкрадывания»). Близок к дипиридамолу по механизму действия цилостазол (блокатор фосфодиэстеразы III типа). Он тормозит агрегацию тромбоцитов и расширяет сосуды. Цилостазол метаболизируется микросомальными ферментами печени, поэтому его доза снижается вдвое при одновременном назначении ингибиторов этих ферментов (эритромицин, кетоконазол, дилтиазем, грейпфрутовый сок и др.) из-за риска повышения его уровня в крови. Применяется при перемежающейся хромоте. Противопоказан при ХСН (повышает смертность). Побочные эффекты - сердцебиение, головокружение, головная боль, диарея и др.

Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) тормозят агрегацию тромбоцитов за счёт необратимой блокады рецепторов АДФ в тромбоцитах. Эти JIC применяются лишь тогда, когда противопоказано назначение аспирина. Максимальный антиагрегантный эффект тиклопидина развивается медленно - через несколько дней регулярного приёма, а клопидогрел уже через 5 ч после приёма 300 мг подавляет агрегацию тромбоцитов на 80%. Фармакокинетика: эти JIC хорошо всасываются в ЖКТ, метаболизируются в печени и выделяются с мочой. Побочные эффекты тиклопидина: часто (у 20% пациентов): нарушения ЖКТ (тошнота, ощущения дискомфорта в животе и понос). Изредка встречаются опасные для жизни гематологические реакции - нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопеническая пурпура. Клопидогрел предпочтительнее тиклопидина, т. к. значительно реже вызывает побочные эффекты. Следует учитывать, что клопидогрел является пролекарством и должен активироваться системой цитохрома Р450 (изоформа CYP2C19). Следовательно, у пациентов с врождённым дефектом этой изоформы цитохрома Р450 клопидогрел останется неактивным. Поэтому в США клопидогрел рекомендуют назначать лишь после исследования изоформы CYP2C19. Прасугрел аналогичен клопидогрелу, но не требует исследования генотипа Р450 (преимущество перед клопидогрелом). Риск кровотечений при его применении, однако, значительно выше, чем после назначения клопидогрела.

Блокаторы рецепторного комплекса гликопротеинов Ilb/IIIa, который стимулируется фибриногеном, витронектином и др. проагрегантными веществами, назначаются только парентерально (в/в) при остром коронарном синдроме (ОКС). Активация этого рецепторного комплекса на поверхности тромбоцитов является конечным этапом агрегации тромбоцитов (при врождённом отсутствии этого рецепторного комплекса развивается кровоточивость - тромбастения Гланцмана). Наиболее известен абциксимаб - препарат моноклональных антител к комплексу Ilb/IIIa (включая рецепторы витронектина в тромбоцитах, гладкомышечных и эндотелиальных клетках), используемый, кроме ОКС, также в комбинации с гепарином и аспирином при ангиопластических операциях и атерэктомии. При такой комбинации риск кровотечений ниже, чем при применении одного гепарина. Побочное действие - кровоточивость (назначение абциксимаба противопоказано, если у больного присутствуют факторы риска кровотечения!), тромбоцитопения и аллергические реакции. Аналогичны абциксимабу по механизму действия (но не блокируют рецептор витронектина!) эптифибатид и тирофибан. Применяются они при остром коронарном синдроме (он обычно возникает при разрыве или эрозировании атеросклеротической бляшки, что приводит к тромбообразованию и сопровождается нарушением коронарного кровотока).