Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения сахарного диабета 2 типа : клинико-фармакологическая характеристика инкретинов.

Иикретины — инсулинотропные гормоны, секретирующиеся в желудочнокишечном тракте и играющие важную роль в гомеостазе глюкозы. Иикретины увеличивают секрецию инсулина Р-кпетками и подавляют секрецию глюкагона а-Клетками поджелудочной железы. Глюкагонолодобный пептид 1 (GLP-1) ингибирует секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, уменьшает постпрандиальную гликемию, апоптоз |)-клеток и стимулирует их пролиферацию, снижает аппетит и потребление пищи. В организме человека глюкагонолодобный пептид 1 (GLP-1) быстро расщепляет под действием дипептидил-пептидазы-IV (DPP-4). Агонисты рецепторов GLP-1 устойчивых к действию DPP-4: эксенатид (Баетта), лираглитид (проходит 3 фазу клинических исследований). Эксенатид - полный агонист GLP-1 рецепторов, резистентный к DPP-4, обладает инсулинотропным, глюкозозависимым действием на р-клетки панкреас, улучшает 2-х фазную секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона а-клетками. При подавлении секреции глюкагона уменьшаются колебания постпрандиальной гликемии. Эксенатид имеет внепанкреатические эффекты: замедляет эвакуацию пищи из желудка, снижает аппетит, массу тела, АД и улучшает липидный профиль сыворотки крови. Полностью выводится путем клубочковой фильтрации. Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины и тиазолидиндионами. Побочные реакции: • ЖКТ: тошнота. • На фоне длительного лечения частота эпизодов тошноты снижается. Ингибиторы DPP-4: ситаглиптин (Янувиа, Merck&Co), видаглиптин (Гальвус, Новартис, проходит 3 фазу клинических исследований). Ингибиторы DPP-4 снижают разрушение GLP-1 и постепенно увеличивают уровни эндогенного GLP-1 как натощак, так и после еды. Оба ЛС снижают уровень гликироваинного гемоглобина, не выявляют прибавки веса и побочных реакций состороны ЖКТ. Эффект осуществляется благодаря физиологическим механизмам противодиабетического действия, т.е. уменьшению ИР и восстановливают функцию р-клеток панкреас. Ингибиторы DPP-4 поддерживают физиологическую концентрацию глюкозы в сыворотке крови в течение суток не только в постпрандиальном периоде, но и натощак. Предполагается, что ингибиторы DPP-4 участвуют в регуляции секреции инсулина и глюкагона (2004 г.). Уменьшается риск гипогликемии, снижается апоптоз Р-клеток панкреас и их неогенез у животных. Не исключается возможность замедлить и даже остановить прогрессирование СД 2 типа Ситаглиптин назначается внутрь. Имеет высокую эффективность, сопоставимую с агонистами рецепторов GLP-1. Задерживает опорожнение желудка. Подавляет секрецию глюкагона и уменьшает колебания постпрандиальной гликемии. Не влияет на аппетит и не снижает массу тела. Показания к применению Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии в виде монотерапии или в комбинации с метформином, пиоглитазоном. Побочные реакции: со стороны ЖКТ очень редко отмечается тошнота и другие диспепсические расстройства.

Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения сахарного диабета 2 типа : клинико-фармакологическая характеристика производных инсулина. Показания и противопоказания, методы контроля за эффективностью и безопасностью инсулинотерапии.

Инсулин - анаболический гормон, влияющий на ассимиляцию углеводов, белков. Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. A-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. А и В цепи соединены двумя бисульфидными мостиками, третий бисульфидный мостик формирует третичную структуру цепи А. Инсулин метаболизируется практически во всех тканях организма, но основной метаболизм осуществляется в печени, почках, поджелудочной железе и плаценте. Основной фермент разрушающий инсулин - глютатион-инсулин-трансгидрогеназа. Период полураспада инсулина - около 5 минут. Механизм действия. Инсулин стимулирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны, в результате чего клетки получают субстрат для энергетического метаболизма и синтеза гликогена (энергетические запасы). Инсулин подавляет действие гормонов гипофиза, активацию надпочечников. Под воздействием инсулина происходит синтез белков и жирных кислот. В условиях дефицита инсулина или низкой чувствительности рецепторов тканей к инсулину блокируется поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань, снижается уровень глюкозы в клетках, ткани испытывают «энергетический голод». Включаются компенсаторные механизмы (контринсулярные гормоны), приводящие к увеличению глюкозы в крови, которая не может проникнуть в клетки тканей и включится в процесс образования энергии (энергетический дефицит или «голод среди изобилия»). Для обеспечения клеток энергией, с помощью контринсулярных гормонов (соматотропин, глюкагон, кортизол, катехоламины, кортикотропин), включается другой путь получения энергии. Активируется липолиз, жиры расщепляются до свободных жирных кислот (СЖК), которые становятся источником энергии для мышц. Из СЖК также образуются кетоновые тела, которые становятся источником энергии для головного мозга. Классификация группы инсулина. Существуют четыре генерации инсулинов: - ЛС первого поколения - ЛС животного происхождения (из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота) содержат примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, полипептиды) до 20%; - ЛС второго поколения (монопиковые, содержание примесей составляет до 0,5%); - ЛС третьего поколения (монокомпонентные - полностью очищенные); - ЛС четвертого поколения - инсулин человека, полученный генноинженерным или полусинтетическим способом. Различия в структуре между инсулинами различных млекопитающих обусловлены всего несколькими аминокислотами. Бычий инсулин отличается от человеческого инсулина тремя аминокислотами (чаще возникают аллергические реакции), свиной инсулин - одной аминокислотой. Человеческий инсулин получают двумя способами - полусинтетическим (замена аминокислоты в свином инсулине) и биосинтетическим (генно-инженерные технологии). По длительности действия различают инсулины ультракороткого (ИУД) и короткого действия (ИКД), инсулины средней продолжительности действия (ИСД) и инсулины длительного действия (ИДД). Дозирование осуществляется индивидуально с учётом суточного профиля гликемии и глюкозурии. Цель оптимального подбора ЛС для инсулинотерапии - достижение максимальной компенсации не только углеводного обмена, но и других нарушений метаболизма. Дозу инсулина корректируют при изменении режима питания, повышении физической нагрузки, хирургических операциях, выраженном нарушении функции почек, беременности, лактации. Показания к назначению: • Сахарный диабет 1-го типа. • Состояние прекомы или комы, осложнившее течение сахарного диабета (кетоацидотическая, лактатацидемическая, гиперомолярная). • Ювенильный сахарный диабет. • СД 2-го типа, резистентный к пероральным сахароснижающим средствам. • При наличии противопоказаний к пероральным сахароснижающим средствам. • Беременность, лактация. • Тяжёлые интеркуррентные сопутствующие заболевания. • Оперативные вмешательства. Побочные реакции: ■ Аллергические реакции вплоть до анафилактического шока (после купирования анафилактического шока - смена инсулина).• Гипогликемия (немедленно купировать приемом легко усвояемых углеводов, 60-80 мл 40% глюкозы). • Липодистрофия (в этот участок вводится высокоочищенный человеческий или свиной инсулин). Взаимодействие. Усиливают гипогликемический эффект инсулина: • Неселективные [3-адреноблокаторы; • Ингибиторы АПФ; • НПВС; Снижают гипогликемический эффект инсулина: • ГКС; • Пероральные контрацептивы; • Тиазидовые диуретики; • Гормоны щитовидной железы. Предложены новые инсулины. В основном переходят на человеческий генноинженерный инсулин. Пятилетнее наблюдение за применением инсулина гларгин (лантус) доказало его безопасность. Введение один раз в сутки на фоне применения производных сульфанилмочевины является простым и эффективным путем быстрого и стабильного лечения СД 2типа

Контроль эффективности и безо пасти ости гипогликемических ЛС. Клиническое действие: улучшение общего состояния, исчезновение жажды, сухости во рту, полиурии. При проведении,инсулинотерапии обязательны: • анализ мочи по Зимницкому; • гликемия натощак; • глюкозурия в суточной моче; • гликемический и глюкозурический профили 6-8 раз в сутки. Для пациентов СД среднетяжелого и тяжёлого течения критерии компенсации считают концентрацию глюкозы в крови в течение суток 7,15-9,9 ммоль/л или 6,05-8,8 ммоль/л (ортолуидиновый метод) и снижение суточной глюкозурии (не больше 5% сахарной ценности пищи). Оценка эффективности проводят в течение 1-3 месяцев. При СД 1 типа глюкозу в крови измеряют не реже 3 раз в неделю в стационаре и не реже 1 раза в 2 недели амбулаторно. При СД 2 типа соответственно 1 раз в неделю в стационаре и не реже 1 раза в месяц в амбулаторных условиях. Определение гликированного гемоглобина - самый надёжный критерий компенсации СД (обратно пропорционально степени компенсации).